PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一個雙功能小分子，靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過連接臂連接在一起形成一個三聯體化合物。在體內，PROTAC利用泛素-蛋白酶體途徑實現對靶蛋白的降解。
PROTAC的作用機制和傳統藥物不同，大部分的小分子抑制劑和抗體藥物，都是通過佔位驅動發揮藥效，即通過與靶蛋白的活性位點結合，和內源性底物相競爭起到抑制蛋白質或酶的功能的作用。這對藥物和靶蛋白間的親和力、藥物的半衰期等要求。
小分子干擾RNA利用基因沉默，通過調控基因而發揮作用，但RNA半衰期短易降解，近年來的GalNAc偶聯RNA技術雖然成功的實現了肝靶向並提高了RNA的逃逸率，但是總體來講RNA藥物的遞送仍是個難題。
PROTAC與上述幾種藥物有所不同，首先，它並不一定要和靶蛋白的活性位點結合才能發揮作用，與靶蛋白非活性位點有中等結合力即可實現對靶蛋白的降解。有研究表明，PROTAC分子對靶蛋白p38α的結合力只有Kd=11μM時,都可以有效的實現降解（DC50 = 210 nM, Dmax = 91%），其次，在整個作用過程中，PROTAC起到的是一個“紅娘”的作用，在E3連接酶和靶蛋白之間牽線搭橋，靶蛋白和E3連接酶相互靠近接受泛素化後“紅娘”便從兩者之間釋放出來，繼續為下一對牽線、循環往復，因此PROTAC降解蛋白具有催化特性，低劑量就可以發揮作用。
Pharmacology & Therapeutics
PROTACs的研究不僅針對經典的藥物靶點（雌雄激素受體、蛋白激酶等），還包括轉錄因子、蛋白質骨架等。未來，它有希望在多種疾病的治療中發揮作用，其中對癌症的治療最值得期待，目前在研的大多數為癌症靶點。此外，PROTAC在病毒感染、免疫等方面也有所涉及。
PROTAC的技術特點
目前傳統小分子藥物、抗體藥物只能針對約15%的蛋白靶點起作用，剩下的85%蛋白靶點令科學家“束手無策”，難以設計出有效的藥物。這些“臭名昭著”的靶點之所以難成藥主要是受其結構限制。它們的活性位點及其附近表面光滑平坦，缺乏有利與小分子結合的口袋，而且很多蛋白位於胞內，大分子藥物又很難入胞發揮作用。PROTAC與眾不同的作用機制有望打破這一僵局。
正如上文所講，PROTAC發揮作用有別於傳統藥物依賴分子和靶蛋白緊密結合，主要取決於配體誘導的E3連接酶和靶蛋白的相互靠近。
PROTAC降解靶蛋白這一特性也為解決耐藥性問題提供了新的思路。以克服衣魯替尼產生的耐藥性為例，80%的慢性淋巴細胞白血病患者在接受衣魯替尼治療後都會發生C481S突變。2018年Crews課題組研發的PROTAC分子MT-802可有效克服衣魯替尼產生的C481S耐藥突變。
2019年饒燏等學者基於CRBN配體設計的靶向BTK的蛋白可以有效降解多種臨床突變型BTK蛋白，克服因BTK突變引起的對衣魯替尼的耐藥性。
此外PROTAC降解蛋白的特性賦予了它清除靶蛋白的功能，這意味著它不僅僅可以影響到蛋白的酶功能，還能影響到蛋白的非酶功能。
目前，國外已經有了幾家專注於PROTAC研發的初創公司，他們的創始人均為PROTAC分子、E3連接酶的專家。
PROTAC臨床在研品種及其臨床試驗進行情況
PROTAC初創企業同時吸引了多家資本注入，其中國外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投資了多家PROTAC初創公司，國內的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承也有參投。國內佈局PROTAC的公司研發雖尚處於早期階段，但也吸引到了凱泰資本、弘暉資本等的投資。
國外PROTAC公司一覽
Arvinas
Arvinas是由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年創建，目前公司規模較小，團隊只有83人，2018年9月，在納斯達克上市，市值15.52億元。
Arvinas融資情況 數據來源：Owler
公司基於PROTAC技術平臺開發新型小分子藥物，該平臺目前已經設計除了可口服給藥、跨越血腦屏障的PROTAC分子，未來目標的是靶向“難成藥”靶點、拓展E3連接酶、提高成功率（現有成功率95%）和選擇性，研發管線由抗腫瘤藥物和神經疾病藥物兩大部分組成。
其中，ARV-110和ARV471為進展最快的產品，已經進入了1期臨床試驗，目前1期臨床安全性和藥代動力學數據已公佈，在體內具有良好的耐受性，受疫情影響，臨床有效性數據暫緩公佈。
Arvinas研發管線 來源：公司官網
公司與多家機構開展合作推進PROTAC的藥物研發，2017年與DEL篩選技術供應商Macroceutics建立合作關係，2020年與藥物開發諮詢公司Certara展開合作。
此外，Arvinas與多家國際知名大藥企及國內CRO公司藥明康德展開合作。
Arvinas的戰略合作 數據來源:公開信息整理
Kymera Therapeutics
Kymera成立於2016年，公司位於美國麻省劍橋市，規模較小，團隊成員有36人，公司CEO Laurent Audoly具有20多年的藥物研發經驗，曾在Pierre Fabre擔任研發部門的負責人。
Kymera致力於發展蛋白降解治療技術，建立了獨特的Pegasus平臺，該平臺可利用生物信息學驅動靶標的發現、建立的E3連接酶庫、擁有先進的蛋白降解檢測手段和高水準的結構生物學模型。
Kymera的Pegasus平臺 來源：公司官網
Kymera的研發管線由炎症和腫瘤兩部分組成，主要針對IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用，公佈的臨床前數據顯示，它們設計的PROTAC可以有效降低皮膚和脾的IRAK4的水平，並可以減少皮膚變厚，循環Th1和Th17細胞因子達到局部激素治療的水平，口服給藥具有良好的耐受性。
此外它們還針對STAT3開發了PROTAC分子，細胞實驗表明，KYM-003可以連接E3連接酶和靶蛋白形成三元複合物，並且高選擇性降解STAT3，動物試驗表明，單次服用KYM-003 24小時內，STAT3總水平下降了90%，重複給藥顯示劑量依賴性抗腫瘤活性，具有良好的耐受性。
Kymera的研發管線 來源：公司官網
Kymera與多家公司建立了合作關係，包括國內的藥明康德。
Kymera的戰略合作 來源：公司官網
C4 Therapeutics
C4 Therapeutics由哈佛大學Dana-Farber癌症研究所的理事Marc A. Cohen和Dana-Farber的三位教授Ken、Nathanael、James Bradner在2015年共同創立，公司團隊成員不足百人。James Bradner現在諾華生物醫學研究所領導PROTAC的研發。
C4T的融資情況 來源：crunchbase
公司致力於開發新型的抗腫瘤、神經系統疾病和其他由蛋白所致的重要疾病藥物。公司依託James Bradner發展的Degronimid技術降解靶蛋白，開發基於CRBN靶向降解BRD4的PROTAC分子。目前公司的研發管線未公開。
公司於多家企業開展了合作，包括Calico，C4與其共同開發抗衰老藥物；羅氏，C4與其開發抗腫瘤藥物；百健，C4與其開發神經疾病治療藥物。
Vividion
Vividion成立於成立於2014年，其核心技術主要來源於Scipps研究所，創始人有Benjamin Cravat、Phil Baran、餘金權。
Vividion的融資情況 來源：crunchbase
Vividion致力於“難成藥”的靶點，Cravatt課題組致力於利用蛋白質組小分子篩選技術和合成化學技術，建立帶有可共價修飾的小分子片段庫。
公司目前的研發管線尚未公開，重點關注免疫相關疾病，他們正在推進4個不同的藥物，未來4-5年，期待將4-5個項目推進臨床，並將推動蛋白降解新藥進入臨床並擴大早期階段的治療藥物管線
Nurix
Nurix成立於2009，公司位於加利福尼亞舊金山，三位創始人都是研究E3連接酶的知名學者。John Kuriyan是泛素連接酶和其他信號複合物的結構動力學專家，MichaelRape博士是泛素依賴性細胞週期進程和致癌生物學的專家，Arthur Weiss是免疫學和信號轉導領域的專家。
Nurix的融資情況 來源：crunchbase
Nurix具有獨特的E3連接酶平臺，利用DEL高通量篩選E3連接酶配體，通過利用/抑制E3連接酶，調控靶蛋白。
Nurix的E3連接酶平臺 來源：公司官網
Nurix的研發管線專注開發用於免疫介導的疾病和血液癌症的藥物，包括免疫腫瘤療法。目前研發管線中進展最快的產品是口服的BTK降解劑，預計2020年後半年向FDA遞交IND申請，另一產品是CBL-B連接酶抑制劑，可以刺激T細胞活化和IL-2分泌。這兩個產品都來自於Nurix的E3連接酶平臺。
Nurix的研發管線 來源：公司官網
Nurix已與多家公司建立了合作關係：2015年，同celgene達成了合作開發協議，Nurix負責候選化合物的篩選和臨床1期試驗，重點放在E3泛素連接酶配體的選擇和開發上；2019年6月，同吉利德達成了23.45億美元的全球戰略合作；2020年1月，同賽諾菲達成了25億美元的戰略合作。
Oncopia Therapeutics
Oncopia Therapeutics成立於2017年，是蘇州安堡藥業全資控股的公司，蘇州安堡藥業的董事長是美國密西根大學終身正教授，著名的藥物化學家王少萌。Oncopia的天使輪由弘暉資本投資。
Oncopia的融資情況 來源：crunchbase
2019年，王少萌帶領課題組在cancer cell上發表論文，他們設計的PROTAC分子可以靶向降解STAT3蛋白，完全阻斷了STAT3的活性，克服了STAT3抑制劑僅抑制酶活性的不足。
Oncopia計劃在未來18個月內在中國/美國提交一個IND，並在接下來的24-36個月內在中國/美國提交2-3個IND, 開始臨床試驗。
Cedilla Therapeutics
Cedilla Therapeutics 的創始人包括：三位來自哈佛醫學院的教授Alan D’Andrea、Steve Gygi、William Kaelin,和兩位來自加州大學的教授Matthew Jacobson、Jack Taunton。
Cedilla的融資情況 來源：crunchbase
公司通過不同靶點的降解動力學選擇調控點來降低其穩定性，從而被細胞內已有的降解機制發現、降解，他們將使用傳統的小分子藥物，目前有8個早期項目正在進行，具體的研發管線尚未公開。
Cullgen
Cullgen成立於2018年，公司的董事會兼總裁是Ying Luo博士，2001年曾創立了shanghai Genomics，目前該公司已被GNI Group收購。金堅教授是另一位聯合創始人，其最新研究發表的Science Advances上，實現了光誘導PROTAC技術治療腫瘤。
Cullgen有自己的UsmiteTM技術平臺，致力於開發FIC新化學實體，用於治療缺乏有效治療方法的疾病。2019年獲得了紅杉資本和弘暉資本的投資。
Cullgen的融資情況 來源：crunchbase
諾華
諾華PROTAC領導是James Bradner, 是C4 Therapeutics的創始人之一，目前諾華生物醫學研究中心的已經成功針對40多個靶標誘發靶向降解，其中很多靶標曾經都認為不可成藥。
安進
安進由Raymond Deshaies領導PROTAC的研發，Raymond是PROTACs的創始人之一，安進已經研發出一種在細胞和動物層面都有效的PROTAC，具體的癌症靶點未公佈。
國內企業
凌科藥業
凌科藥業由前強生製藥亞太研發中心(上海)-化學研發負責人萬昭奎博士和前美迪西生物醫藥股份有限公司生物部副總裁汪俊博士以及前輝瑞製藥藥物化學總監Vazquez博士等人創立，聚焦腫瘤與自身免疫疾病的小分子藥物研發，從事新藥早期研究。
公司的資深創始人有著技術優勢：萬昭奎有過建立靶向蛋白降解平臺的經驗；汪俊多年前就研究過Ras；Michael Vazquez和萬昭奎在藥物設計上有非常豐富的經驗，2018年5月，凌科藥業在第七屆中國創新創業大賽生物醫藥行業總決賽獲得第一名，
2018年4月凌科藥業獲得了由凱泰資本領投，冪方資本、國藥資本跟投的千萬美元天使融資。
分迪科技
分迪科技創立於2014年，瞄準臨床未被滿足的需求，靈活運用大數據、AI人工智能及分子模擬等技術，有機地與生物試驗相結合，創新、高效、有序地開發全新作用機制的突破性蛋白降解新藥。
分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發平臺，將蛋白降解和免疫自調機制相結合，並將人工智能、分子模擬和組合化學等技術應用於免疫新療法的小分子新藥開發中，加速高成藥性的小分子先導化合物的發現，促進免疫新療法的小分子藥物的開發。
分迪科技的戰略合作不完全彙總 探針資本整理
蘇州開拓藥業
開拓藥業成立於2009年，於2016年在內地新三板掛牌，2018年6月摘牌，除牌前的市值約為20.38億元。2019年10月完成4500萬美元的融資，由上海自貿區基金領投，華金資本、建銀科創基金、亦城宏泰及亦融科創和城發基金等跟投，預案投資方弘暉資本亦參與本輪融資。其子公司方恩醫藥同期獲得了6200萬美元的融資。
公司專注發展“best-in-class”和“first-in-class”藥物，圍繞前列腺癌、乳腺癌、肝癌進行藥物研發，其核心產品普克魯胺是全球僅有的兩款中同時針對單藥和聯用兩種治療方向的AR拮抗劑，兩者研發均處在臨床試驗的3期階段，進度相當；同類藥物競爭者恆瑞醫藥的SHR-3680的進度處在臨床2期階段。
蛋白PROTAC還在篩選化合物確認階段。
五元生物
五元生物成立於2015年，公司位於南昌市高新技術產業開發區中興科技園內，公司的主營業務有抗腫瘤新藥研發、人工智能類器官大數據樣本庫的建立運營、精準醫療和仿生醫學、生物醫藥產業的知識產權交易和資本運作。
2018年，五元生物的的PROTAC技術入選江西省 “雙千計劃”高層次創業團隊項目，是省內僅有的三個生物類入選項目之一，五元生物想與其類器官相結合，用類器官技術可以促進新的藥物靶點的發現和驗證，併為 PROTAC分子的提供有效性和安全性評估，進而極大提高新藥研發的成功率，降低新藥研發的時間和成本。在藥物研發領域具有獨特的優勢。
成都海創藥業
海創藥業成立於2013年，總部坐落於中國成都，在美國、澳大利亞等地設有分支機構，面向全球市場開展新藥研究及產業化。
公司依託全球領先的氘代、PROTAC、高端製劑等技術平臺，開發具有廣闊市場潛力的重大新藥品種，目前有包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風等疾病的多個創新藥物處於臨床和臨床前不同研究階段。現有產品管線中，HC-1119（抗去勢抵抗性前列腺癌新藥）已經啟動全球多中心臨床III期試驗，預計將於2023年在中國、美國等地同步上市；HP501（抗痛風和高尿酸血癥新藥）已獲得NMPA頒發的《臨床試驗通知書》，正在四川大學華西醫院GCP中心開展臨床I期試驗。
公司已申請 PCT和中國發明專利超過100項，獲得中國、美國、日本、歐洲等國家和地區專利授權20 餘項。
目前，海創藥業已經完成了三輪融資，最2019年9月完成了4000萬美元的B輪融資，由通德資本和復星醫藥領投。
美志醫藥
上海美志醫藥成立於2017年，由行業資深科學家及國家“千人計劃”特聘專家共同創建。公司專注於運用PROTAC開發具有自主知識產權的新藥，已建立多條抗腫瘤PROTAC藥物研發管線，已累計申請10項PROTAC專利，其中5項PCT專利。
恆瑞醫藥
2019年7月，恆瑞和上海宏創醫療科技有限公司收購了Princeps Therapeutics 31%的股權，恆瑞出資120萬美元，上海宏創醫療科技有限公司出資280萬美元，Princeps Therapeutics是一家生物技術公司，開發E3連接酶抑制劑。
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