原創 熱心腸小夥伴們 腸道產業 2019-09-27
趙立平，美國羅格斯大學應用微生物學冠名講席教授，上海交通大學微生物學特聘教授
Journal of Molecular Medicine，FEMS Microbiology Ecology，Microbial Biotechnology 等國際刊物編委；ISME Journal（國際微生物生態學會會刊，影響因子9.3）的資深編輯，Scientific Report 編委。
趙立平教授在國內最早系統開展微生物分子生態學研究，在複雜微生物群落結構分析技術和統計計算方法等方面做了很多創新性工作。對人和動物的腸道、處理工業廢水的生化池、土壤、油藏等環境中的微生物群落結構與功能的關係做了大量的研究工作，取得了有意義的結果。在美國科學院院報（PNAS）, 國際微生物生態學會會刊（ISME Journal）、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology, EBioMedicine 等刊物發表論文四十餘篇，2012年6月，美國《科學》週刊曾對他的研究工作做過專題報道(Science 336: 1248)。
希望在這裡給大家分享一下我們用高膳食纖維飲食改變菌群、改善糖尿病的研究進展和體會，希望你們能夠喜歡。
大家都知道，在短短的三十多年的時間裡面，全球出現一個非常重要的慢性病的暴發性流行的態勢，那就是肥胖和肥胖引起的糖尿病，困擾著發達國家比如說美國這樣的國家，也困擾著中國這樣的快速發展中的國家。
為什麼在這麼短的時間裡這麼多的人能夠都得上一種同樣的慢性病，是因為我們的基因在這麼短的時間裡都發生了改變？還是因為我們吃了太多的脂肪，或者是因為我們吃了太多的糖？
這些問題的答案現在看來應該到腸道里邊去尋找。
為什麼呢？因為在我們的腸道里生活著大量的微生物，其中主要是細菌。那麼我們每天吃進去的食物裡邊自己不能消化的成分或者吃得太多來不及消化的營養會被腸道菌群作為營養來促進生長。
另外呢，我們的腸道每天分泌大量的黏液，三天內腸道表皮細胞會脫落這些分泌的黏液和脫落的死細胞也都會被腸道菌群作為營養來促進生長。
腸道菌群呢，一邊生長，一邊每天隨著大便排出體外，一般人大便裡邊大概有一半的重量是腸道里面的細菌，這樣算下來我們每個人每年在自己的腸道里面培養起來，然後再排到體外的細菌的總量可以相當於你自己的體重。
所以，我們每天高高興興地跑來跑去，以為自己是一個有智慧的高級生物，但是在腸道菌群的眼裡你只不過是它的發酵罐而已。
那麼我們給腸道菌群提供了生長髮展的環境，是它的發酵罐。但是腸道菌群在正常情況下，其實是我們健康的守護神，為什麼這麼說呢？
我們舉一個最重要的腸道菌群和人體互惠共生的例子，那就是腸道里邊的短鏈脂肪酸產生菌。所謂的短鏈脂肪酸，包括乙酸、丁酸這樣的小分子的有機酸。
它是怎麼來的呢？是我們每天吃進去的食物裡邊，食物的細胞壁這樣的成分裡邊有大量的我們自己不能消化的碳水化合物。
看上去，對我們人是沒有用的，但實際上，這些我們自己不能消化的碳水化合物進入大腸以後會有一些有益菌利用它們來生長。生長以後，它們會釋放出這些短鏈脂肪酸作為它們的代謝廢棄物釋放到腸道里，對細菌來說是代謝廢棄物，對我們人來說是必不可少的營養物質，具有很多的健康效應。
這些年，有大量的研究表明乙酸、丁酸這樣的短鏈脂肪酸，首先可以給我們三天就要脫落，長出新的腸道表皮細胞提供必需的營養，主要是能源。第二，乙酸和丁酸可以減輕炎症。第三，乙酸和丁酸可以增加飽腹感。
在我們攝入的熱量少的情況下，不會有強烈的飢餓感，因此，是有助於通過低熱量飲食進行減肥。
這樣研究的例子是舉不勝舉的，因此，就說腸道菌群通過吃掉我們自己不能消化的膳食纖維，然後產生我們人體所必需的短鏈脂肪酸，與我們人體形成了一個互惠共生的良好的互動關係。
但是，像糖尿病還有結腸癌，很多的慢性病人的腸道里，短鏈脂肪酸的產生量是嚴重不足的，能夠產生短鏈脂肪酸的細菌數量和種類多樣性都是比較低的。
這個也有大量的研究，那麼我們看一下，有一些研究是對遠古人類的糞便化石進行了分析，測算出來我們一萬多年以前的祖先每天攝入的膳食纖維的量，大概在200~400g。
但是在今天生活的人尤其在發達國家或者是發達城市生活的現代人，每天平均攝入膳食纖維其實只有15g。
而各個國家，比如說美國的或者中國的膳食指南里邊推薦我們應該攝入的膳食纖維量也不過只有30g。只有我們祖先膳食纖維攝入量的1/10。
那就意味著我們的飲食結構裡邊膳食纖維的攝入量和我們的祖先相比是大大地減少的，這會不會是造成產生短鏈脂肪酸的細菌的種類和數量下降，同時短鏈脂肪酸也下降的一個重要原因呢？
我們再看健康的年輕人的腸道菌群裡邊短鏈脂肪酸的產生菌的情況。
我們對來自於全國的9個省區、7個民族的314個健康的年輕人進行了腸道菌群的測序，結果發現不同民族的人的腸道菌群的結構是不一樣的。
雖然每個民族有自己的腸道菌群的結構的特徵，但是它們在功能上又有一個共同的特點。也就是說大家都共有九個屬的細菌，這些細菌全部是能夠產生短鏈脂肪酸的細菌。在我們這項研究裡邊，這九個屬的短鏈脂肪酸產生菌它的序列量佔到了總測序量的一半以上。
說明什麼？說明在健康的，處於人生健康高峰期的年輕人，不管你是哪個民族的，菌群結構有什麼樣的不同，短鏈脂肪酸產生菌都是你的優勢菌。
而我們再看，中國是有一個藥食同源，通過飲食來養生甚至是治療疾病的傳統的。
中國衛生部發布的藥食同源食品目錄裡面，其實它們都有一個非常重要的特點，就是都富含人不能消化吸收但是腸道菌群可以發酵利用的多糖，其實也就是我們一般人所說的膳食纖維。
那麼在這樣的情況下，我們就設計了一種新的飲食干預方案。
一方面把人所需要的大量營養素和微量營養素均衡地提供給人體，同時，在飲食結構裡，儘可能地增加多樣化的膳食纖維，希望能夠去改變或者恢復一個健康的腸道菌群結構。
用這樣的一個營養干預方案，看看能不能通過改變菌群來改善肥胖、胰島素抵抗甚至糖尿病。
我自己是這樣的代謝性疾病的營養干預方案的第一個志願者。圖上的照片是我減肥前後的照片，是2012年6月8號美國科學週刊的一個報道，我在一年左右的時間裡邊減掉了40斤左右的體重，然後我的血糖、血脂、血壓，都從接近甚至達到了代謝綜合徵的指標，回到了正常範圍。
那麼從我自己成功地調整了自己的身體改善了自己的健康狀況，然後我就開始在全國各地組織了一些臨床研究。
首先，通過高膳食纖維的飲食改變菌群是可以減輕體重，改善代謝綜合徵的。
比如說這個年輕人26歲，350斤重，6個月的時間減了103斤。
這個小朋友3歲，4個月的時間從92斤減到60斤。
這位小朋友14歲280斤，14個月減了134斤。
所有這些案例都告訴我們只要通過高膳食纖維的飲食，長期堅持，改變菌群就可以減輕體重，改善代謝綜合徵，不需要額外地增加運動。
最近我們在3月9號（2018年）美國科學週刊，發表了一篇針對腸道菌群進行營養干預的2型糖尿病研究的臨床研究論文。
這是一個隨機對照的 RCT 試驗，也就是我們把糖尿病人隨機分成兩組，兩組病人他們的總熱量攝入還有大量營養素攝入儘量控制得一樣。
唯一有差別的是處理組額外增加了大量的結構非常多樣化的膳食纖維。
經過三個月的營養干預，額外攝入大量的結構多樣化的膳食纖維，可以讓病人額外的有健康受益。比如說糖化血紅蛋白，明顯地比對照組要下降得更多。
另外，體重也下降，空腹血糖也下降，血脂也下降。這就說明，由於是 RCT 實驗，我們可以把所有這些額外的健康狀況的改善，歸因於多樣的膳食纖維的攝入。
那膳食纖維我們人又不能消化吸收，它怎麼能夠改善糖尿病呢？
那唯一的途徑恐怕是通過改變菌群。所以，我們就對所有在實驗過程中收集的糞便樣品的總 DNA 進行了元基因組測序，每個樣品測10個G的數據，最後我們一共組裝出來將近500萬個不重複的基因。
經過一系列的生物信息分析和統計，我們組裝出來141個高質量的基因組草圖，這141個高質量的基因組草圖，大概佔到了總測序量的將近60%。
有意思的是這141個細菌應該是腸道里邊的優勢菌，而且都在超過20%的樣品裡邊出現，也是比較普遍存在的。同時，它們都有能夠把膳食纖維轉變成至少一種短鏈脂肪酸的代謝途徑，也就是它們的基因決定了它們是能夠利用膳食纖維生長、產生短鏈脂肪酸。
按照我們一般的人的想法它們應該都是有益菌，但是有意思的是當我們給腸道菌群提供了額外的大量結構多樣化的膳食纖維以後，我們原來以為所有的短鏈脂肪酸產生菌都能找到那麼幾種它們喜歡的膳食纖維來生長，所以大家的多樣性都會提高。
結果和我們想象的是相反的，在141個有能力把膳食纖維發酵成短鏈脂肪酸的細菌裡邊，只有15個通過一個月的時間變成了優勢菌，79個對膳食干預沒有反應，而還有47個不但不能夠增加反而數量下降。
那麼我們又對這些細菌的基因組做了進一步的分析，發現這15株菌它們在利用膳食纖維的時候，產生的能量比較多，生長得相對要快一點。
另外，它們產生的乙酸、丁酸這些酸，短鏈脂肪酸量也比較大，因此能夠造成環境的酸化，能夠把腸道的 pH 值下降。
但是它們本身又具有很強的耐酸的能力，所以 pH 值下降之後，它們的數量不但不下降，反而還繼續上升。
而回過頭來再看47個掉頭向下，最後減少的細菌，我們發現它們利用同樣量的膳食纖維產生的能量比較少，長得相對會慢一點。另外還一個非常重要的特點是這些菌都不耐酸，pH 值降到6以下它們就開始減慢甚至停止生長。
因此，經過一個月的相互之間的競爭，這15個菌它們的數量越來越高、越來越高，最後達到高峰穩定下來，而那47個菌數量越來越少、越來越少，最後降到最低。
剩下的79個菌，主要是利用腸道里提供的黏液裡的多糖來生長。因此，對於食物裡邊增加的膳食纖維多少變化不敏感，它對這個營養干預，是沒有反應的。
我們都知道，森林是非常繁茂的，陸地生態系統結構也非常的穩定，那為什麼它會穩定呀？是因為它裡邊有大樹，這種大樹在生態學上英文叫 Foundation Species (基礎性物種)，也就說它是整個生態系統的基礎。
有樹而且這個樹必須長到超過一定的量形成樹冠，把森林覆蓋住才能有森林，才能夠讓其他的成員在陰暗潮溼的，獨特的內部環境下繁茂地生長和長久地維持，沒有了樹就沒有了森林。
那麼對於腸道菌群來說，健康的腸道菌群是不是也應該像森林一樣要非常地繁茂、非常地穩定？
如果是這樣的話，它們也應該有類似於大樹這樣的細菌。
那我們認為，結構多樣化的大量的膳食纖維扶持起來的這些有益菌，可能就可以認為是健康腸道菌群的所謂的大樹細菌。把它們養到一定的量它會通過產生短鏈脂肪酸酸化環境，然後讓整個腸道的環境不利於病菌的生長，而有利於其他有益菌的生長。
最後，讓菌群結構恢復到一個比較健康的狀態。
這些大樹細菌，它們都是來自於三個不同的門，在分類上，它們的地位是非常不一樣的。
但是，它們緊密地團結在一起，榮辱與共，共同利用我們給腸道里提供的大量的多樣化的膳食纖維。它們共存共榮，然後形成了一個繁茂的大樹細菌構成的我們叫做 Guild 也就是所謂的生態功能群。
我們大家肯定就會想，膳食纖維把這樣的一組大樹細菌給養起來，為什麼糖尿病能夠改善，這中間的機制到底是什麼？
我們都知道，糖尿病人的最核心的問題是吃了飯以後，血液裡的葡萄糖增加，我們全身的細胞都需要葡萄糖，可是，飯後、餐後血糖增加以後，全身的細胞無動於衷，不能夠及時有效地把血液裡邊的葡萄糖轉移到細胞裡邊來。
為什麼？主要問題有兩個：
第一，糖尿病人的胰島細胞功能受損，產生的胰島素數量下降，也就是說信號不夠。
第二，每一個需要葡萄糖的細胞表面都有胰島素受體，而這種胰島素受體當全身出現慢性炎症的時候會受到破壞，它的敏感度會下降，會出現所謂的胰島素抵抗，也就是需要過量的胰島素才能讓這些受體發揮作用，才能喚醒細胞從血液裡邊吸收糖。
隨著時間的推移，隨著在炎症的打擊下，胰島素受體敏感性不斷地下降，而且隨著時間的推移，β 細胞分泌的胰島素不斷地減少，到了一定的程度，量變發生了質變，我們的血液裡邊的葡萄糖就不能夠及時地被轉運到細胞裡邊去，那麼糖尿病就來了。
因此，要想讓糖尿病人的血糖吸收功能恢復，就一定要兩個方向同時發力，一個要增加胰島素的分泌，第二要改善胰島素受體的敏感性。
那麼用大量的，多樣化的膳食纖維扶持了這一組大樹細菌以後，怎麼就能夠增加胰島素的分泌同時又增加胰島素的受體的敏感性呢？
原來是這樣，在上個世紀的六十年代有兩位科學家首先發現，同樣量的葡萄糖如果我們把它喝下去，相比於直接注射到血液裡邊會刺激胰島細胞產生更多的胰島素，大概是喝下去產生胰島素是注射誘發的胰島素的兩倍左右。
那為什麼喝下去產生的胰島素比注射產生的要多呢？
經過研究，原來是因為腸道里邊有一種細胞叫 L 細胞，它在接受到碳水化合物的刺激以後會釋放一個腸道里邊的肽類的激素，叫胰高血糖素樣肽，英文名字叫 GLP-1。
在碳水化合物刺激下 L 細胞產生了 GLP-1以後，GLP-1會去刺激 β 細胞分泌更多的胰島素。
這就意味著如果要想讓胰島細胞充分地發揮分泌胰島素的功能的話，首先腸道里邊 L 細胞要能夠產生足夠多的 GLP-1，如果腸道里邊的 L 細胞不能產生足夠多的 GLP-1的話，胰島細胞分泌胰島素的能力就受到限制。
因此，2型糖尿病人隨著時間的推移，胰島細胞分泌功能下降，可能並不是因為胰島 β 細胞功能永久性地喪失，而是因為腸道里邊的 GLP-1分泌減少限制了它的功能的發揮。
那麼很有意思的是現在有很多藥物是通過升高或者保持 GLP-1來發揮作用的。
那也有一些研究已經表明，腸道菌群產生的乙酸和丁酸可以直接刺激腸道里邊的 L 細胞分泌更多的 GLP-1。
那我們就測定了一下在高量的多樣化的膳食纖維扶持下大樹細菌長起來。確確實實腸道里邊的乙酸和丁酸，特別是丁酸增加了特別多，而再測定 GLP-1這個激素，發現也增加。當然測定最後胰島素也是增加的。
因此用過量化的，多樣化的膳食纖維扶持大樹細菌產生乙酸和丁酸，最後可能是通過升高 GLP-1刺激更多的胰島素分泌來幫助病人恢復一定程度的血糖調控，這可能是一個機制。
那麼另外一個可能就和腸道菌群本身的生態學的變化有關係，因為這些大樹細菌長成優勢菌以後產生了很多的乙酸和丁酸，第一會把 pH 值下降，我們剛才已經說了，那麼對 pH 值敏感的細菌數量會下降。第二，丁酸本身其實對很多細菌是有抑制作用的，所以呢，遇到丁酸濃度升高的話，很多細菌開始掉頭向下。
另外，當這些大樹細菌變成優勢菌以後它們會佔據腸道里邊的很多生態位點，會把很多病菌排擠走，所有這些效應加在一起，我們就看到有47個菌掉頭向下。
那麼看一下這47個菌，我們已經發現裡邊有能夠產生吲哚的細菌，它是下降了，也有產生硫化氫的細菌，它也下降了。
吲哚是怎麼來的呢，就是有一些細菌可以把我們吃進去的蛋白裡邊的色氨酸，經過發酵利用以後產生能量來生長，同時釋放出吲哚，而吲哚是具有一種特殊的死臭味，也就是說，大便之所以有死臭味，其實就是因為吲哚本身濃度比較高。
還有一種叫硫化氫。硫化氫是怎麼來的呢，是一種叫做硫酸鹽還原菌的細菌，它可以把我們吃了脂肪以後分泌增加的含硫的就是硫磺酸結合型膽酸，因為裡邊有硫元素，它會利用這種膽汁酸來生長，然後最後把這個硫化氫釋放出來。
硫化氫大家可能都知道雞蛋臭了以後那個臭味就是硫化氫的味道。
所以吲哚也好，硫化氫也好，它的濃度升高會讓大便變得很臭，但是臭並不是唯一主要的問題，主要是這兩種代謝物可以抑制L細胞產生 GLP-1。
那麼我們看到大樹細菌升起來以後，這47個細菌裡邊的吲哚產生菌和硫化氫產生菌掉頭向下，測定一下大便裡邊的吲哚和硫化氫的量也確實下降。
那病人自己也反映通過吃高膳食纖維的飲食，大便沒有以前那麼臭了，而直接的分子水平的效應——吲哚和硫化氫對 L 細胞分泌 GLP-1的抑制作用就被去除了。
大家可以想象，會有更多的 GLP-1產生出來會刺激 β 細胞產生更多的胰島素。
那麼另外就是說在這47個掉頭向下的細菌裡邊，還有一些是條件致病菌。比如說能夠產生 LPS 內毒素的細菌，它們數量下降以後我們也測定了血液裡面的內毒素濃度下降，然後炎症水平降低，炎症水平降低就意味著胰島素的受體的敏感性會提高。
大家看一下，就是說這15個大樹細菌被過量多樣化的膳食纖維扶持成優勢菌達到最高峰。一個月然後一直維持，只要你的飲食結構不改變，那麼這些細菌的量呢，是不會下降的。
在這些細菌產生的大量的乙酸和丁酸的作用下，腸道里邊會出現 L 細胞分泌 GLP-1然後刺激胰島素增加，而額硫化氫和吲哚的產生菌掉頭向下，吲哚和硫化氫在腸道里減少。
解除對 L 細胞分泌 GLP-1的抑制作用會增加 GLP-1再增加胰島素，壓制了能夠引起炎症的細菌以後炎症減輕，胰島素受體的敏感性會恢復。
所以我們現在就可以說，腸道菌群裡邊的這些被膳食纖維扶持起來的大樹細菌，恐怕在分子水平就是通過這樣一個級聯反應，這樣一個信號傳導過程，最後達到了增加胰島素分泌和增加胰島素受體敏感性的目的，也就自然會讓空腹血糖水平下降，最終會讓糖化血紅蛋白下降。
所以你們每天吃的飯，記住每一口飯都決定了哪些細菌能夠在你的腸道里能夠變成優勢菌，你是要養那些吲哚、硫化氫的產生菌，你還是要養乙酸、丁酸產生菌。
那麼我們的研究，還有一個非常有意思的發現就是這15株所謂的大樹細菌構成了生態功能群，它並不是這15株菌在所有人的腸道里都有，實際上呢是很多人都只有其中的一部分菌。
而且我們把這15個菌它的丰度和多樣性合在一起建立了一個統計學的指數，發現這15株菌它的丰度提高得越高，它的多樣性越高，那麼病人的糖化血紅蛋白經過幾個月之後降低得就越低。
那就意味著什麼呢，每個人的肚子裡大樹細菌的種類是不一樣的，而每一個細菌的話，它對膳食纖維的利用能力也是不一樣的，是千差萬別的。
所以，我們要考慮針對大樹細菌用膳食纖維組合進行個性化調整的，所謂的個性化營養的一個新的研究方向。
就是說如果你要問我，我作為一個糖尿病人我應該怎麼吃，那最理想的狀態，現在看來是什麼？第一，先測序，看你的腸道菌群裡邊大樹細菌還有沒有、是哪些，然後再看它們需要什麼樣的營養，什麼樣的膳食纖維組合它們能夠利用和發酵。
然後，配一個能夠把你腸道里邊的大樹細菌扶持起來的膳食纖維組合然後再長期堅持，在長期堅持的過程中要不斷地測序，保證你的大樹細菌一直維持在最佳的水平。在這種情況下看最終的血糖調控能夠恢復到什麼程度。
我們現在的實驗室每個人都是吃一樣的，而且實驗也都只做三個月，那最後的結果一定是同一套干預方案讓所有的人用，用同樣的時間，到實驗終點的時候，每個人獲得的受益是不一樣的。
反過來，如果我們能夠針對每個人的腸道里邊的大樹細菌設計所需要的膳食纖維的組合，長期進行堅持，時間長短不要一樣的話，可能每個人的受益最後都會一樣。
另外，值得一提的是，恐怕有一些病人因為病程比較長吃了很多的抗生素或者其他的藥物等等原因，他的腸道菌群的結構已經支離破碎。特別是這些大樹細菌，甚至是全軍覆沒。
這個時候僅僅提供膳食纖維組合是沒有辦法讓腸道的森林恢復的，那怎麼辦呢？
我們應該找一個健康人做供體看看他的大樹細菌，是不是能夠和這個病人最佳地配合，如果能的話做菌群移植，然後再用這樣一個新的大樹細菌的功能群所需要的膳食纖維組合，去把它扶持到最高維持最長的時間。
所以這些都體現了個性化營養的干預的思路和原則，但是，靶點不是人的基因組，而是腸道微生物組或者腸道菌群。更確切的說，是腸道菌群裡的大樹細菌。
我們這個工作確確實實是花了6年的時間，從開始設計到完成、到測數據、到分析、到寫文章、到投稿、到最後發表，整整六年的時間。
它其實是我們實驗室，在過去20多年一直在腸道菌群領域裡面孜孜不倦地探求，最後一個最集中的體現。
但是，我們的研究其實也剛剛開了一個頭，還有大量的問題要去研究，而且一個實驗室的力量畢竟是有限的，希望有更多的醫學界的同行、食品界的同行、營養界的同行、統計界的同行，甚至公共衛生、衛生政策等等所有的這些相關領域的同行能夠進入這個領域。
大家一起努力，真正地為現在這麼多的糖尿病人提供能夠解決問題的方案，讓他們真正地能夠受益。這個應該說是利國利民，有利於全人類健康的事情，所以希望我們大家能夠一起努力。
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