過渡金屬催化是有機合成化學的前沿和重要方向，每一種金屬外層電子各不相同，得失電子能力相差迥異，造就了催化的多樣性和獨特性，所以研究特定過渡金屬並建立獨特的催化反應體系對於豐富學科內涵具有重要意義。多年來，
畢錫和小組注重銀催化有機反應研究，開展了系統深入的研究工作，取得了一系列創新性研究結果（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 662）。銀催化化學研究的一個難點是闡明催化機理，因為有機銀中間體極易發生脫銀質子化，所以無法通過常規的離析關鍵金屬有機中間體的方式來研究銀催化有機反應機理。2014年，畢錫和小組報道了銀催化的炔烴氫疊氮化反應，這是一類具有原始創新性的基本有機反應，為烯基疊氮化合物製備提供了非常簡便的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5305）。至今，銀催化炔烴氫疊氮化方法學在國內外產生了積極影響，被同行稱為“畢的銀催化氫疊氮化方法學”（Bi's Ag(I) catalysed hydroazidation methodology, Donald et al. Chem. Sci., 2019, 10, 5832），逐步取代經典的Hassner方法，成為製備烯基疊氮的首選方法，有力助推了烯基疊氮化學研究。但是，這一反應存在兩個關鍵問題亟待解決：（1）反應機理不清晰，（2）銀鹽催化劑用量大（20 mol%當量的Ag），導致反應缺乏實用性。通過與張景萍教授（理論計算課題組）及長春應化所
逄茂林研究員（材料科學課題組）協作研究，經過長時間探索，近期終於解決了這些問題：發現了疊氮化銀（AgN3）是真正的催化物種，闡明瞭反應歷程，建立了更加高效的疊氮化銀催化的氫疊氮化反應。值得指出的是，焦寧教授和楊尚東教授等課題組曾在反應機理中提出過AgN3是可能的反應物種（Jiao et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 6677;Yang et al. Org. Lett., 2013, 15, 4158; Awasthi et al. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 1879；Bai et al. Chem. Pap., 2018, 72, 191）。作者建立的AgN3催化炔烴的氫疊氮化反應非常高效，僅需5 mol%的AgN3催化劑就能夠催化這一反應，並且能夠應用於較大量製備烯基疊氮化合物（30~50 mmol）。結合大量實驗與理論計算研究，作者提出了AgN3催化的一種新穎的協同加成反應機制，銀的類質子性使得炔與炔銀間存在著可逆平衡，對於反應的發生也至關重要。這一工作開闢了銀催化的有機反應機理研究的新方式，對於其它過渡金屬也有一定借鑑意義。相關論文近期發表於J. Am. Chem. Soc. 期刊。
圖1. 銀催化炔烴氫疊氮化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
要點1. XRD分析發現AgN3是真正的催化劑
作者首先在標準條件下，通過XRD技術手段對Ag2CO3催化的反應體系中不溶性固體混合物進行了分析（圖2），結果表明Ag2CO3在5 min時已經完全轉化為AgN3。為了進一步證明此結果，作者進行了控制實驗，發現Ag2CO3和TMSN3在DMSO條件下就能夠快速的轉化為AgN3，同時核磁和質譜分析其副產物為六甲基二硅氧烷（圖3a）。隨後，作者對該反應過程進行了密度泛函理論（DFT）計算（圖3b），該反應經歷了三個連續的反應過程，包括第一個Si-O鍵的形成、脫羧過程以及第二個Si-O鍵的形成，反應能壘分別為4.6、9.5和11.7 kcal/mol，因此，在該反應條件下Ag2CO3可以快速而平穩的向AgN3轉化。
圖2. XRD反應監測。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖3. (a) 控制實驗；(b) M06/6-31++G(d,p)-SDD(Ag)計算水平下得到的Ag2CO3轉化為AgN3的能壘圖。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
要點2. 建立了一種高效的AgN3催化的炔烴氫疊氮化反應（~ 5 mol%）
基於以上研究結果，作者進一步使用AgN3對該反應進行了條件優化（圖4），他們發現5 mol%的AgN3就能夠高效的催化該反應。該反應具有寬泛的底物適用範圍和良好的官能團耐受性（圖5）；此外，該反應也可被用於天然產物結構後修飾（2al-2am）。
圖4. 條件優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖5. 底物範圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了進一步證明該反應的實用性，作者進行了AgN3催化的放大量實驗：僅使用5 mol%的AgN3就可以高效催化30-50 mmol範圍內的反應，且底物範圍相當寬泛（圖6）。
圖6. 放大量實驗。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
要點3. 結合實驗和理論計算揭示一種新穎的協同加成反應機制
為了深入研究AgN3催化的反應機制，作者設計並進行了控制實驗（圖7）。結果表明，在反應過程中可能經歷了Csp-H鍵的斷裂產生乙炔銀中間體的過程。同時發現使用乙炔銀[Ag]-1b作為反應物時可以得到乙烯基疊氮化合物2b和炔烴1b的混合物，因此，反應體系可能存在端炔與炔銀的可逆平衡。此外，作者還發現內炔烴作為底物時不發生反應。
圖7. 控制實驗。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
隨後，作者使用DFT理論計算對該反應機理進行研究。首先，作者對比考察了催化劑和底物的幾種不同配位模型，發現端炔與2個AgN3分子配位形成的活性絡合物A1最穩定。此外，NPA電荷分析表明，A1的C≡C三鍵比A1'的C≡C三鍵極化程度更大，更容易被活化，A1上的C2位點更容易受到銀離子的攻擊，這是此反應的一個重要驅動力。而內炔A1-Me的C≡C三鍵並不能被AgN3極化，因此銀離子對A1-Me的C2原子的親電進攻是不利的，所以內炔不能發生反應，這與實驗觀察到的結果是一致的（圖8）。
圖8. (a) 計算得到的三種絡合物A1'、A1和A1-Me的構型骨架及相對自由能（kcal/mol）；(b) A1的兩種可能的反應模式。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖9. M06/6-31++G(d,p)-SDD (Ag)計算水平下的AgN3催化端炔氫疊氮化反應的兩種可能路徑的勢壘圖，以及優化得到的關鍵過渡態結構（距離單位為Å）。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
最後，作者對AgN3催化炔烴氫疊氮化的兩種不同反應機理分別進行了探究（圖9），對於經典的乙炔銀機理（path A），該反應路徑經歷了C-H鍵活化，HN3對炔銀的親核加成，以及最終的脫銀質子化過程，該路徑中決速步驟為親核加成TSA2，全局反應能壘為11.9 kcal/mol。另外，作者對比探究了一種新穎的協同加成反應路徑（path B），該路徑經歷了AgN3對炔烴的協同加成和脫銀質子化過程，決速步驟為協同加成過程TSB1，反應活化能壘為8.1 kcal/mol。相比於路徑A，路徑B的反應能壘低了3.8 kcal/mol。因此，該反應更可能是經歷這種協同加成反應機理進行的。此外，作者通過NCI分析發現協同加成過渡態TSB1結構中存在額外較強的銀中心與疊氮根離子之間的靜電相互作用，使其結構更加穩定，具有更低的相對自由能。
總結
作者通過XRD技術研究銀鹽催化機理，發現了AgN3是真正的催化劑，從而發展了更加高效的AgN3催化的炔烴氫疊氮化反應，機理研究表明該反應經歷了一種新穎的協同加成機制，這是AgN3首次作為催化劑應用於有機反應。本研究結果的意義不僅侷限於銀催化的炔烴氫疊氮化反應，而且對其它過渡金屬催化機理研究也有一定啟示作用。
該工作得到國家自然科學基金（21871043, 21961130376，21873018, 21471145）、吉林省科技廳（20180101185JC, 20190701012GH）和中央高校基本科研基金（2412019ZD001）項目資助。
AgN3-Catalyzed Hydroazidation of Terminal Alkynes and Mechanistic Studies
Shanshan Cao, Qinghe Ji, Huaizhi Li, Maolin Pang*, Haiyan Yuan, Jingping Zhang*, Xihe Bi*
J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c00836
導師介紹
畢錫和
https://www.x-mol.com/university/faculty/9495
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