原創 Blanche 微生態 2019-12-31
導讀
近年來，人們對腸道菌群的認識不斷加深，全球非處方益生菌的使用量激增。商業開發的益生菌配方已經獲得數十億美元的利益，在一系列的疾病研究中證實了益生菌的潛在益處。
在重症監護病房（ICU），益生菌的使用與其在預防呼吸機相關性肺炎、胰腺炎、敗血症以及治療新生兒遲發性敗血症（LOS）方面的應用已經得到了極大的關注。然而，個別研究在規模和方法上的差異，益生菌菌株的類型、持續時間、劑量上的巨大差異，影響了研究結論的可信度。
論文ID
原名：The differing roles of lactobacilli in critical illness
譯名：乳酸桿菌在危重病中的不同作用
期刊：Nature Medicine
IF：27.363
發表時間：2019
通訊作者：W.Joost Wiersinga
作者單位：阿姆斯特丹大學
主要內容
儘管，通常認為益生菌是安全的，但人們擔心，在胃腸道環境中，這些活生物體可能通過水平轉移抗生素抗性基因而導致抗生素耐藥性。此外，在早產兒和重症監護病房患者中，使用益生菌製劑增加了菌血症的風險。然而，確定益生菌與菌血症之間的因果關係還存在一定的困難，因為益生菌的主要組成乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬也是人類腸道菌群的常見成分，因此腸道菌群可能是菌血症的潛在來源，並非益生菌本身 。有兩項研究進一步闡明瞭乳酸桿菌的不同作用。一項研究表明，鼠李糖乳桿菌GG菌株確實可以直接引起菌血症並在危重病人中適應性進化，第二項結果表明，在小鼠模型中，通過抑制腸內肺炎克雷伯菌的過度生長，服用某些乳酸桿菌菌株可以預防遲發性敗血症的發生。
Yelin和collagues利用2009年至2014年間波士頓兒童醫院22000多名ICU患者的監測數據進行了一項大型流行病學研究。共有522名重症監護病房患者服用鼠李糖益生菌GG作為治療的方法之一，主要原因是患者在入院前服用了益生菌。值得注意的是，沒有針對ICU的益生菌管理指南。作者發現，接受這種益生菌製劑的患者患鼠李糖乳桿菌菌血症的風險明顯較高。對這些細菌進行全基因組測序，發現鼠李糖乳桿菌菌血症患者血液中菌株與服用菌株在系統分類學上無差異，證實這些益生菌菌株確實是菌血症的來源。此外，作者發現血液中分離的一些菌株發生了突變。需注意的是，服用利福平抗生素進行治療的患者中鑑定得到突變菌株。表明該益生菌易受環境進化壓力的影響。
乳酸桿菌菌血症在危重病中很少發生，其臨床意義尚不明確。然而，在522名接受含LGG益生菌治療的ICU患者中，有6名患者（1.1%）診斷出乳酸桿菌菌血症，但在21652名未接受LGG益生菌治療的ICU患者中，只有2名患者（0.009%）出現乳酸桿菌菌血症。結果說明表明益生菌治療後菌血症的風險顯著增加。這6名危重病人中沒有一人有易感染的因素（如嚴重的免疫抑制或腸道衰竭的跡象），哪些潛在機制和風險會導致菌血症的進展，目前尚不瞭解。當然，這些研究發現推動人類對活的微生物如何推動健康、促進作用更深入的理解，以便開發出新一代的益生菌，降低潛在的風險。
在本期的另一項研究中，Singer和collagues使用小鼠模型系統研究了由共生細菌和真菌引起的早產兒新生兒感染遲發性敗血症（LOS）。將帶熒光標誌的肺炎克雷伯菌株定植於新生小鼠的腸道，以便追蹤。結果顯示，腸道內肺炎克雷伯菌的過度生長並先於病原體進入全身循環，進而導致腸外感染和LOS。然後，無菌小鼠和改變幼鼠遺傳微生物組改變小鼠（給母鼠注射萬古黴素和慶大黴素的小鼠模型），發現缺失乳桿菌的幼鼠對肺炎克雷伯菌和敗血症有更高的易感性，而具有更成熟的微生物群落（含有厭氧菌）對該病表現出抵抗力 。值得關注的是，除乳酸桿菌之外的其他菌株同樣具有預防感染的效果。隨後的一系列實驗表明，未成熟新生兒腸道中微生物多樣性低和腸道氧水平升高是肺炎克雷伯菌過度生長和LOS風險的主要因素，而具有更成熟微生物群落（含有厭氧菌）則對該病表現出抵抗力。
這兩個貢獻揭示了益生菌潛在的治療用途和風險。一個重要的結果說明宿主-微生物群之間的相互作用仍然非常複雜（圖1），並且與特定環境（例如，先前抗生素接的觸、腸道菌群的成熟和完整性、年齡）和疾病相關。因此，對益生菌患者採取一刀切的治療方法，不僅潛在的療效有限，且具有風險。研究表明，小白鼠共棲菌和梭狀芽胞桿菌能夠分別對萬古黴素耐藥腸球菌和艱難梭菌產生定植抗性，為微生物治療取代非靶向給藥提供依據。同時，研究面臨鑑定微生物衍生分泌因子、細胞成分、代謝物，以及菌種移植的挑戰。同時，治療重複性和患者安全性的人類研究和隨機臨床試驗將是今後努力的方向。
圖一、瞭解益生菌在危重病中的對比作用。（a）Yelin和collagues在研究中表明鼠李糖乳桿菌GG株可直接引起菌血症，並在危重患者中自適應進化具有抗藥性。（b）Singer和colleagues表明，某些乳酸桿菌菌株與遲發性敗血症的發生有關。他們發現未成熟新生兒腸道中的有氧條件是肺炎克雷伯菌過度生長的主要驅動因素，而具有更成熟微生物群落（含有厭氧菌）對該病具有抵抗力。
結論
對22000名ICU患者進行的流行病學研究表明，接受益生菌治療的522患者中6人患菌血症；為接受益生菌治療的21652名患者中2人患菌血症。結果說明，益生菌治療增加患菌血症的風險。
肺炎克雷伯菌增加腸外感染和菌血症的風險，但微生物成熟，微生物多樣性豐富利於抗感染。
閱讀更多 糖尿病便祕腸炎管理 的文章
