原創 我的閨蜜老紅帽 BioArt 2019-09-29
黏膜相關永久性T細胞（Mucosal-associatedinvariant T cells, MAIT）是一類高度保守的T細胞亞群，它可以通過主要組織相容性複合物Ib家族成員MR1來識別維生素B的眾多衍生物【1】。而這些衍生物通常來源於細菌或是酵母，而不是動物細胞【2】。人類腸道菌群紊亂多與MAIT相關【3-6】，而小鼠成熟的RORgt+（receptor-related orphanreceptor gt-positive）MAIT也對其腸道菌群平衡至關重要【5,7】。有意思的是，無菌小鼠（Germ-free mice，GF）中並沒有發現這類細胞【8,9】，因此並不清楚這群MAIT細胞是否與腸道菌群相關。
2019年8月30日，來自法國居里研究所的Olivier Lantz團隊在Science雜誌上發表題為Microbial metabolites control the thymic development of mucosal-associated invariant T cells 的研究文章，探討了胸腺MAIT的發育機制，證明腸道菌群所產生的維生素B衍生物5-OP-RU可以通過黏膜屏障進入胸腺，通過激活TCR信號，誘導MAIT尤其是MAIT17的成熟。
以往研究表明胸腺中MAIT的發育可以分為三個階段【8】，這三個階段及其標誌分子可以用下面圖表表示：
作者比較了SPF和GF小鼠胸腺的各MAIT細胞亞型，發現GF小鼠的MAIT17比例和數目明顯低於SPF小鼠。將GF小鼠置於SPF小鼠環境中，MAIT逐漸誘導出來，而且，這些誘導出的MAIT，基本上都是MAIT17。這些結果說明，腸道菌群對胸腺MAIT17的成熟至關重要。
那麼，MAIT17是在胸腺中發育成熟，還是在外周成熟後進而傳送到胸腺之中。作者經由Ki67染色發現，MAIT17在胸腺中增長極為迅速高效，而在脾臟中幾乎不增長。Nur77是與TCR信號強度直接相關的轉錄因子，作者進一步發現，Nur77僅在胸腺的MAIT17中高表達，而在胸腺中的MAIT1，或者是脾臟中的MAIT17和MAIT1中，都表達量很低。這些結果說明，MAIT17在胸腺中接收到很強的TCR信號，從而高速增長。
因為MAIT的TCR信號與菌群的維生素B2衍生物（比如5-(2-oxopropylideneamino)-6-d-ribitylaminouracil ，簡稱5-OP-RU）水平直接相關，而這些衍生物可以經由體液在機體循環。那麼，5-OP-RU是否可以通過粘膜屏障，到達胸腺，與胸腺直接作用。作者發現，在體外，5-OP-RU活化胸腺細胞的水平高出脾臟細胞五十倍之多；在體內，腹腔注射的5-OP-RU也可以被胸腺細胞所捕獲，並且，誘導內源性MAIT17的增長。這些結果說明，維生素B2的衍生物5-OP-RU可以進入胸腺，誘導MAIT17。
最後，作者想確認，5-OP-RU來源於菌群，而不是其它合成代謝途徑。作者在大腸桿菌中構建了兩個維生素B2合成酶類敲除菌株，一個是上游的RibD敲除，一個是下游的RibE敲除，並將這兩個菌株植入GF小鼠中。作者發現，RibD敲除菌株不可以誘導胸腺中的MAIT和MAIT17，而與此菌株同時加入5-OP-RU，MAIT和MAIT17的水平就有了一定程度的恢復。因此，作者得出結論，菌群所產生的5-OP-RU可以調控胸腺中MAIT細胞的增長髮育。
總之，在該篇文章中，作者給出了翔實的論據，證明菌群產物5-OP-RU可以進入胸腺，通過激活TCR信號，誘導MAIT。這篇文章的亮點有兩處，一是探討了菌群和宿主之間的相互關係，並且這種關係，不一定只是發生在直接接觸的器官，比如消化道之中，也可以通過代謝產物，進入體液循環，最終影響宿主遠端的其它器官。二是找到了維生素B2衍生物5-OP-RU這樣的物質，實實在在進入胸腺，行使功能，這對臨床和藥物研發具有積極意義。
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