導讀
今日，加州大學聖地亞哥醫學院的研究人員在《自然》發表文章稱，他們首次成功將噬菌體療法應用於酒精性肝炎的治療。
多達75%的患者在確診嚴重酒精性肝炎後90天內死亡。抗生素療效甚微，唯一的辦法是等待早期肝移植。
在本報告中，作者Schnabl等人發現，一種在健康人中常見的腸道細菌——糞腸球菌所分泌的毒素（cytolysin），與酒精性肝病患者的臨床結果緊密相關——約90%的cytolysin陽性患者在入院後180天內死亡，而cytolysin陰性患者的這一比例是4%。
為了探究噬菌體療法是否有效，研究人員從汙水中分離了4種噬菌體，證實它們可靶向消滅產毒E. faecalis菌，治癒小鼠的酒精性肝炎。
“基於這一發現，我們相信檢測酒精性肝炎患者糞便中的cytolysin基因，可能是肝病嚴重程度和死亡風險的一個非常好的生物標誌物”，研究人員說。
不過，這種噬菌體療法到目前只進行了小鼠試驗，仍需要獨立的前瞻性隊列來驗證cytolysin作為生物標記物的有效性，並嘗試將這一噬菌體發現擴展到人類患者。
研究名稱：Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease
期刊：Nature
發表時間：2019年11月13日
IF：43.07
DOI:10.1038/s41586-019-1742-x
噬菌體上頭條的次數不多，但回回讓人感嘆。
它是一種以細菌為宿主的病毒，在自然界中普遍存在 ——通常在細菌存在的地方，都有它們的身影，比如海水、泥土。在人類腸道的病毒組中，大部分也都是噬菌體。
噬菌體通常長這樣，“蜘蛛”和“注射器”的結合
不過，與廣譜抗生素不同，噬菌體一次只能攻擊一種特定的細菌。這一曾經不夠受歡迎的特性，現在成為了人們應對“公共衛生界多重耐藥菌挑戰”的希望。
我們上一次講到噬菌體，是今年5月8日《Nature Medicine》報道的一則利用噬菌體治癒患有囊性纖維化的15歲女孩的案例。
她同時患有播散性膿腫分枝桿菌（M. abscessus）耐藥菌感染。匹茲堡大學的Hatfull團隊，根據病人情況配製了三種噬菌體（Muddy、ZoeJ、BPs）雞尾酒，靜脈注射6周後，患者的肝臟感染基本消失。
噬菌體療法目前看起來不可低估。不過在美國，該療法仍然是實驗性質的，在任何情況下使用，都需要得到FDA的緊急批准。
酒精性肝炎患者糞便中的E. faecalis菌，是對照組的2700倍
Bernd Schnabl是坎特伯雷大學聖地亞哥醫學院的醫學和腸胃病學教授。在本次報告中，他和同事們重點研究了酒精性肝炎相關的微生物和微生物因子。
酒精性肝炎是酒精性肝病最嚴重的一種形式。多達75%的患者在確診為嚴重酒精性肝炎後90天內死亡。激素治療效果有限，唯一的辦法是等到早期肝移植。
早期的研究發現，酒精性肝病可以通過糞便微生物群傳播——這引起了Schnabl等人的好奇。他們評估了26名無酒精使用障礙的對照組（每天飲酒量低於20g的社交飲酒者）、44名酒精使用障礙患者和88名酒精性肝炎患者，觀察到一個顯著差異：
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在酒精性肝炎患者中，腸球菌屬Enterococcus spp.比例增加（5.59%），而對照組幾乎沒有；
qPCR測定顯示，酒精性肝炎患者糞便中E. faecalis菌的數量是對照組的2700倍；
大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中E. faecalis菌呈陽性。
幕後黑手：E. faecalis菌所產的“溶細胞素”
但Schnabl等人很快發現，決定酒精性肝炎病情嚴重程度和死亡率的，並不是糞腸球菌的存在或者總量有多少，而是它是否產“毒”（這種毒素被稱為溶細胞素，cytolysin）。
研究人員分別小鼠灌胃了一種產毒糞腸球菌株和一種不產毒的糞腸球菌株，然後將小鼠置於一種酒精飲食後發現：
用產毒糞腸球菌株+乙醇灌胃的小鼠，出現更嚴重的肝損傷，也有更多的肝臟炎症，其編碼炎性細胞因子和趨化因子的MRNA表達水平較高；
而另一組小鼠的肝損傷、脂肪變性和炎症都明顯更少，存活時間更長。
E. faecalis cytolysin與酒精性肝炎患者的死亡率相關
研究人員認為，“
溶細胞素的檢測可能是一個肝臟相關更嚴重結局和死亡風險增加的預後因素，也是一個更強的死亡率預測因子”。4種裂解噬菌體，靶向產毒腸球菌
接下來，Schnabl等人重點研究了噬菌體治療的效果。
他們從汙水中分離出四種不同的噬菌體。這些噬菌體能裂解從Atp4aSl/Sl小鼠（一種糞腸球菌過度生長的模型）中分離出的產毒腸球菌。
所有4個噬菌體都是“劇毒隱球菌群的莢果”（podophages of the virulent Picovirinae group）。
另外還用了一組對照。對照組的噬菌體是一種靶向Caulobacter crescentus菌的噬菌體，這種細菌存在於淡水湖泊和溪流中，但不在人類或齧齒動物身上定植。
他們發現：
用靶向產毒糞腸球菌的噬菌體灌胃的小鼠，肝損傷、脂肪變性和炎症程度較輕 ；
靶向產毒糞腸球菌的噬菌體的施用，顯著降低了肝臟中的溶血素水平，以及糞腸球菌在糞便中的數量；
噬菌體給藥，不影響糞便微生物組的整體組成、腸道吸收或乙醇的肝代謝。
噬菌體靶向產毒E. faecalis菌，消除乙醇誘導的小鼠肝病
“我們的發現，不僅把一種特定的細菌毒素與酒精性肝病患者的臨床結果聯繫起來，還找到了一種通過施用噬菌體，以精確編輯腸道微生物群來打破這種聯繫的方法”，Schnabl說。
“基於這一發現，我們相信檢測酒精性肝炎患者糞便中的cytolysin基因，可能是肝病嚴重程度和死亡風險的一個非常好的生物標誌物。也許有一天，我們可能會根據患者的cytolysin狀況，為他們進行個性化治療。”
不過，由於噬菌體可以誘導強烈的免疫反應，這種療法是否可應用於臨床，以及是否在特殊患者（如酒精性肝炎病人）中也是安全的，仍需要進一步確認。
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