詩人博爾赫斯說，倫敦是座迷宮般的城市。這座城市沒有巴黎的時尚，沒有紐約的張揚，它更像是一位名媛，每一片磚瓦都散發著典雅與安寧的獨特氣息。徜徉在倫敦街頭，或許你會感嘆於中世紀的街道古風如舊，不過，這裡同樣孕育著數以百千計的創新企業，讓世界各地的科技精英趨之若鶩。
2008年，在這座既古老又現代的城市，一家名為MiNA Therapeutics的生物技術公司邁出了人生的第一步。如今，MiNA已經12歲，利用一種小分子雙鏈RNA（dsRNA），它希望能夠選擇性地激活目標基因的表達，覓得一條對抗疾病的新途徑。近日，藥明康德內容團隊採訪了MiNA公司首席執行官Robert Habib先生，請他聊一聊該公司的創新解決方案，以及基於RNA的療法的未來發展趨勢。
▲MiNA Therapeutics公司首席執行官Robert Habib先生
小激活RNA 與MTL-CEBPA
眾所周知，在基因的表達調控過程中，一系列非編碼RNA發揮著重要作用，尤其是小干擾RNA（siRNA）能夠在多個水平實現基因的表達沉默。不過，RNA調控基因表達的方式並不僅僅侷限於干擾作用，它同樣有可能激活目標基因表達。
上世紀60年代末， Britten等人曾發現基因組非編碼區轉錄出的RNA能夠激活某些基因的表達。30多後，李龍承博士等人利用靶向E-鈣黏素的小分子雙鏈RNA也實現了目標基因的表達上調。這類現象後來被稱為RNA激活（RNAa），而那些具有RNAa功能的小分子雙鏈RNA則被稱為小激活RNA（saRNA）。
由於saRNA能特異性激活某些基因表達，因此為疾病治療帶來了潛在的可行方案。Robert Habib先生表示， 雖然saRNA與其他基於RNA的療法具有一些共同點，但由於它可以上調蛋白質（胞內蛋白和分泌蛋白）的水平，所以是通過一種完全不同的機制在發揮作用。以saRNA為武器， MiNA將火力集中在了三個領域，即腫瘤免疫、代謝疾病和遺傳性疾病。經過不懈的努力，該公司推出了一款非常重要的候選藥物——MTL-CEBPA。
MTL-CEBPA由SMARTICLES®脂質體納米顆粒包裹的雙鏈RNA組成，設計用於激活肝功能的主要調節者CEBPA基因。MTL-CEBPA是首個從MiNA的RNA激活平臺誕生的候選藥物，目前正在進行名為OUTREACH的多中心1期臨床研究，這是首例在嚴重肝癌患者中進行的1期臨床，以評估MTL-CEBPA在部分晚期肝癌患者中的療效與安全性。
▲MiNA Therapeutics的技術平臺（圖片來源：MiNA Therapeutics公司官網）
2018年3月，MiNA公司公佈了MTL-CEBPA項目的臨床前數據，結果顯示，該化合物能促進幾種肝臟疾病模型的疾病進程逆轉，並減少肝癌的腫瘤負荷。
2020年1月，在美國舊金山召開的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上，MTL-CEBPA聯合/序貫索拉非尼治療晚期肝癌的1期臨床研究又交出了一份亮眼的成績單。結果顯示，原發性肝癌患者經過2個週期MTL-CEBPA治療後，具有促腫瘤/免疫抑制功能的CD163陽性M2巨噬細胞顯著降低。MTL-CEBPA治療2個月後，序貫索拉非尼治療的患者仍表現為完全緩解（CR），且持續1年以上。
Robert Habib先生表示，臨床前和早期臨床試驗表明，MTL-CEBPA或可通過調節腫瘤微環境來增強一系列癌症療法的療效。受已取得的成績所鼓舞，MiNA公司計劃在未來開展更多的相關臨床試驗。
挑戰與展望
2018年8月，Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro獲得FDA批准，成為首個上市的RNAi治療藥物，激發了醫藥研發企業和社會各界對基於RNA的療法的普遍關注。
在Robert Habib先生看來，基於RNA的療法的一大優勢在於：利用細胞自身的製造機器，可以調節疾病相關蛋白質，而其中一些是傳統藥物難以靶向的。他同時指出，由於此類療法包含多種模式，涉及不同的作用機制，從這個意義上說，把它們視為一組，而非一種新模式是很重要的。“基於RNA的療法是一個很廣闊的領域，除了saRNA，這類技術還包括反義寡核苷酸、RNA干擾、核酸適體、mRNA……有鑑於此，與基於DNA的療法相比，基於RNA的療法更為靈活，能夠從不同的角度應對各種疾病。”
Robert Habib先生認為，形形色色的RNA技術各有千秋，所以不能簡單地對它們進行排名。相對而言，反義寡核苷酸正處於一個比較成熟的發展階段，並在中樞神經系統疾病、腫瘤和心臟代謝疾病等領域大獲成功，而mRNA療法則因為極具靈活性，近些年來也引起了極大的關注。與此同時，saRNA療法也開始逐漸展示出自己的實力——值得一提的是，saRNA作為一種短鏈寡核苷酸序列，可以利用現有的固相合成和層析純化等技術來製造，所以比較經濟。
那麼，要把RNA技術轉化為更有效的藥物，還需要在哪些方面做出努力？“如何有效地遞送至靶細胞，這依然是許多基於RNA的療法所面臨的挑戰。本質上，這類療法不太容易進入體內細胞，” Robert Habib先生說，“儘管近些年來在遞送方面已經取得了長足的進步，但仍有很多壁壘有待攻克。此外，一些療法也需要在製造技術上取得突破。”
儘管面臨著不少挑戰，但對於未來，Robert Habib先生充滿了期待，“我們已經看到RNA療法大量進入臨床，而且我相信，在未來幾年，隨著越來越多的療法獲批並進入市場，將推動這個RNA故事邁向成功…… 而隨著全球實驗室、生物技術新銳以及製藥專家開始共同挖掘這類療法的最大潛力，它們最終將贏得肯定。”
後記
俄國作家契訶夫有一句名言：困難與折磨對於人來說，是一把打向坯料的錘，打掉的應是脆弱的鐵屑，鍛成的將是鋒利的鋼刀。 我們期待，經歷過風雨的洗禮，MiNA公司的創新療法能夠茁壯成長，挽救更多患者的健康與生命。
[1] MiNA Developing Unique RNA Pathway to Help Patient’s Own Cells Fight Disease. Retrieved May 31, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/mina-developing-unique-rna-pathway-to-help-patients-own-cells-fight-disease/
[2] MiNA Therapeutics Announces Publication of Pre-Clinical Data Supporting Therapeutic Potential of Clinical Candidate MTL-CEBPA in Liver Cancer and Liver Disease. Retrieved March 9, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20180309005039/en/MiNA-Therapeutics-Announces-Publication-Pre-Clinical-Data-Supporting
[3] https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.554
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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