作者：李廣欣，黎功，唐紅衛，張躍偉，董家鴻；清華大學附屬北京清華長庚醫院肝膽胰腫瘤MDT中心
原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤，早期不易被發現，確診時多數患者已屬晚期，無法手術切除。對於此類患者，目前世界權威治療指南多推薦靶向藥物或免疫藥物的單藥治療，多學科聯合治療因缺乏足夠臨床試驗數據，很少被提及。我院一直致力於探索開展肝癌多學科聯合診療模式，在晚期肝癌多學科聯合治療方面積累了一定經驗，下面彙報1例我院多學科MDT治療晚期肝癌患者獲得臨床緩解的病例。
晚期肝癌，無法手術切除，應如何治療？
患者男性，67歲，2018年11月因“上腹部飽脹不適1月”就診我院肝膽外科，影像檢查提示：肝臟實質多髮結節，瀰漫分佈於左肝及右肝，增強掃描呈“快進快出”表現；門靜脈右支及主幹充盈缺損，考慮癌栓形成。AFP 65352ng/ml。患者既往無肝炎病史，入院診斷：原發性肝癌合併門靜脈癌栓。肝癌患者一旦合併門脈癌栓，通常無法手術切除，同時病情發展迅速，如不積極治療，自然中位生存時間僅為2.7個月。該患者就診時BCLC分期為C期，根據NCCN、ESMO、EASL、AASLD、JSH等多個肝癌治療指南推薦，針對該期患者僅給予靶向藥物或PD-1抑制劑單藥治療。
紅色箭頭所指為放療前門靜脈癌栓區域（2018-12）
放療治療門靜脈癌栓，於“無形”中顯“真功”
患者入院後，經清華長庚醫院肝膽胰腫瘤MDT團隊討論後，決定針對該患者先行動脈灌注化療控制肝內病灶，繼而針對門靜脈癌栓行放射治療，後續行靶向藥物或靶向藥物聯合PD-1抑制劑的系統治療。患者首先於2018年12月，行1次動脈灌注化療，之後，根據我國推出的《肝細胞癌合併門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識》中的推薦，我們為患者進行了針對門靜脈癌栓的放射治療，放療劑量為200cGy*25F。放療後，推薦患者用靶向藥物侖伐替尼及PD-1抑制劑進行聯合治療，患者由於擔心雙藥聯合副作用大拒絕使用PD-1抑制劑，故給予患者口服靶向藥物侖伐替尼（12mg，一天一次）。經過上述多學科聯合治療，患者病情逐漸得到控制，肝內的腫瘤逐漸縮小，門靜脈癌栓得到控制，AFP進行性降低，從開始的65352ng/ml降到了2個月後的19908ng/ml，又降到了3個月後的4220ng/ml。
患者目前肝臟圖像（2020-03），門靜脈癌栓範圍縮小，側支循環形成（紅色箭頭所指）。
放療聯合抗血管生成靶向藥物，胃腸道副作用需要警惕！
就在我們萬分欣喜於患者的病情逐漸得到控制時，不幸的事情發生了。患者從2019年3月開始，出現了難以忍受的胃部疼痛，需要用最強效的止疼藥物才能緩解，胃鏡檢查提示，患者的胃小彎處出現了4×5cm的巨大潰瘍。由於侖伐替尼在III期臨床試驗中報道出現3級以上出血發生率為5.1%，胃腸穿孔發生率為1.9%。因此，我們考慮患者胃部潰瘍的出現與使用靶向藥物以及之前採取的放射治療這些綜合因素有關，於是，我們不得不停止使用靶向藥物，集中全力治療胃潰瘍，防止胃部穿孔的出現。經歷了2個月的針對於胃部潰瘍的系統治療，患者的症狀得到極大緩解，潰瘍完全癒合，而患者所付出的代價則是AFP再次攀升到了12952 ng/ml。
靶向藥物再挑戰，減量使用，“有效”的同時保證了“安全”
是繼續使用原有的靶向藥物，還是更換治療方案防止副作用的再次出現？如果不用，面對患者腫瘤的再次進展我們該如何應對？如果繼續使用，患者再次出現胃部潰瘍又該怎樣應對？經過與消化內科專家的會診討論，我們做出最終決定：繼續使用原藥物，但是減量至8mg，同時持續使用保護胃粘膜的藥物並且密切監測患者胃部症狀，如出現異常，及時停抗腫瘤藥。就這樣，患者再次恢復原有的抗腫瘤治療。而效果正如我們所料，患者的AFP再次下降，2019年7月，341ng/ml，8月 235 ng/ml，9月 196 ng/ml，10月 180 ng/ml。隨著侖伐替尼的減量，患者未再次出現胃部的嚴重不良反應。這期間，患者肝內病灶處於持續穩定狀態，沒有新發病灶，門靜脈癌栓的範圍進一步縮小。
勝利天平的徹底傾斜，見證了PD-1的“神奇”
此時，我們與腫瘤的抗爭取得了階段性勝利，但是，細心的人不難發現，從2019年8月到2019年10月整整2個月間，患者的AFP達到了一個平臺期，沒有繼續明顯下降，這種情況下，是否意味著靶向藥物即將耐藥，患者的疾病在處於一段時間穩定後，會不會再次進展？按照我們以往的經驗，這種可能性是存在的。新的課題擺在了我們面前：要不要調整治療方案？是不是應該加入新的抗腫瘤藥物為靶向藥物助力，進一步控制腫瘤進展？於是，我們再次向患者推薦了另一類抗腫瘤藥物——PD-1抑制劑。根據現有研究，靶向藥物與PD-1抑制劑聯合會有更高的客觀緩解率和疾病控制率。之所以是“再次”推薦，主要是因為在此之前，我們不止一次向患者提到這類藥物，但是患者擔心自己的身體無法耐受，再次出現不良反應，加之侖伐替尼單藥一直效果很好，所以一直拒絕使用PD-1抑制劑。而這一次當我們再一次提到這類藥物，並且向患者提出了我們所擔心的問題後，患者終於同意選擇使用PD-1抑制劑。
就這樣，從2019年10月開始，患者開始使用PD-1抑制劑——卡瑞利珠單抗，這是我國自主研發的免疫檢查點抑制劑，該藥是目前在中國唯一獲批肝癌適應症的PD-1抑制劑，臨床研究顯示，該藥物二線單藥治療肝癌的ORR為14.7%，1年OS率為55.9%。在使用PD-1抑制劑的同時，患者繼續使用侖伐替尼進行維持治療。加入PD-1抑制劑後，患者的治療效果出奇地好，使用2個月後，患者AFP的數值降到了3.48ng/ml（正常值0-20ng/ml），如此療效也令我們無比振奮。
免疫治療是一柄“雙刃劍”，“殺敵”同時更要“自保”
然而，在與腫瘤的抗爭中，永遠充滿了曲折與坎坷，患者的身體再次拉響了警報。就在患者使用了4次卡瑞利珠單抗（每2週一次）後，突然出現疲勞乏力，其持續性加重，甚至無法自行爬樓梯到二樓。同時，我們例行監測的肌鈣蛋白也顯示，這項指標從正常水平升高至異常。肌鈣蛋白存在於心肌細胞中，是由肌鈣蛋白I（cTnI）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白C（cTnC）三種亞單位組成的絡合物，它的升高，往往提示心肌細胞的受損。
肌鈣蛋白變化趨勢，紅色標記表示數值超過正常範圍。
免疫治療相關的心臟毒性，多發生在免疫治療1-2週期後，發生率不超過1%。其症狀具有非特異性，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水腫、雙下肢水腫、心悸、心律不齊、心衰、ECG發現的傳導阻滯等，超聲心動圖可表現為傳導異常和射血分數的下降，實驗室檢查可表現為心肌酶、BNP等的異常，患者在使用免疫治療後，如出現上述臨床症狀和檢驗、檢查結果的異常，在除外冠狀動脈阻塞性病變後，往往可考慮該診斷，增強心臟核磁檢查、心內膜活檢可進一步明確診斷。治療主要以糖皮質激素治療為主，同時終止免疫治療，必要時可考慮加入免疫抑制藥物（如英夫利昔單抗）。
看到患者的化驗指標和臨床表現後，放療科黎功教授根據經驗認為首先考慮為免疫性心臟損傷，於是果斷停止了患者所有的抗腫瘤治療（靶向藥物及免疫治療藥物）。由於進一步的超聲心動圖檢查未見明顯異常，我們在進行了短暫激素治療後，停止了一切治療，患者疲勞、乏力症狀逐漸緩解，心肌損傷的指標恢復了正常。現在回顧起來，仍令我們欣慰，又3個月過去了，在未進行任何抗腫瘤治療的情況下，患者的AFP依舊正常，最近一次檢測為＜2ng/ml；同時，患者的肝臟影像也顯示與以往相比未見任何進展跡象。
治療過程中甲胎蛋白（AFP）變化趨勢
該患者從發病至今已16個月，先後接受了動脈灌注化療、放射治療、靶向治療、靶向聯合免疫治療，其中先後出現由靶向藥物導致的胃潰瘍以及由免疫藥物導致的免疫性心肌炎等不良反應，回顧該患者的治療歷程，有以下幾點值得總結和思考：
1、放射治療是伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌重要的局部治療方式，其作用不僅在於控制癌栓，還在於促進免疫相關抗原的釋放，誘導趨化T細胞，提高後續免疫治療療效。
2、靶向+免疫優於靶向單藥或免疫單藥治療，將成為未來晚期肝癌治療的重要模式。我國自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗、抗VEGFR-2藥物阿帕替尼在晚期肝癌患者中的聯合使用，取得了令人鼓舞的良好效果；在一項單臂、I期劑量遞增和擴展研究中，針對既往接受過一線系統性治療後失敗的晚期HCC患者，卡瑞利珠單抗同阿帕替尼聯合使用，ORR為50%，mPFS為7.2個月，6個月OS率約為77%, 12個月OS率仍有約66%, 中位OS遠高於索拉非尼（索拉非尼一線治療晚期HCC, 6個月OS率約為53.3%, 12個月時急速下降至約30%；）與靶向單藥治療相比，免疫治療聯合靶向治療不僅可能延長患者的總生存期，遠期生存率也將更加獲益。
關於免疫靶向藥物的使用時機及聯合用藥的方案，後續也非常值得探討。JAMA Oncology通過對非小細胞肺癌的25個臨床試驗，2萬多名患者的大數據分析中，發現參與免疫療法和靶向療法的患者，生存曲線非常不同；免疫治療的試驗組（先用免疫藥，失敗後再用其它藥），總存活期顯著高於對照組（先用其它藥，失敗後再用免疫藥），患者整體死亡風險降低了30%以上 。這也提示，此病例中免疫治療是否應該更早的使用，而不是在侖伐替尼趨於耐藥的時候再加上免疫治療？免疫治療更早應用，也許會給患者帶來更多的生存獲益。
3、在進行多種治療模式聯合治療的過程中，應加強患者隨訪，密切監測不良反應的發生；
4、多學科聯合診療模式可發揮各自的學科優勢，彼此取長補短，為肝癌患者提供最為優化的個體化治療方案。
清華長庚肝膽胰腫瘤MDT中心
“敢做別人做不了的手術，能治好別人治不好的病”，清華長庚肝膽胰腫瘤MDT中心在國際著名肝膽胰外科專家董家鴻院士的帶領下，正努力朝著“集萃臻美，精誠濟世”的目標不斷前行！讓我們攜手共進，戰勝肝癌！
專家簡介：
李廣欣
擅長肝臟、膽道、直腸、肺、乳腺、前列腺、頭頸部惡性腫瘤放射治療，尤其擅長：1、肝臟、膽道惡性腫瘤放射治療；2、晚期肝臟、膽道惡性腫瘤靶向治療、免疫治療。
門診時間：週一至週五上午
出診地點：地下一層，放射治療科3診室
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