新冠病毒已經肆虐了一個季度了。雖說現在國內疫情雖然已經逐漸平息，但國外的情況依然不容樂觀。截至目前，除康復者血清外，依然沒有對抗新冠病毒的特效藥。而康復者血清也是問題多多，產量和安全問題註定了它不可能大規模應用。
不過最近，瑞典卡羅林斯卡醫學院的Vanessa Monteil、Ali Mirazimi和奧地利科學院的Josef M. Penninger等研究證明，使用重組人ACE2蛋白（hrsACE2），可以防止新冠病毒感染細胞和人源的血管、腎臟類器官。這一研究已經過同行評審，準備在Cell上發表[1]。
ACE2蛋白就是新冠病毒感染人體，進入細胞的重要靶點。用它來預防新冠，與癌細胞分泌PD-L1片段，擊落PD-L1抗體頗有異曲同工之妙。
新冠病毒圖（來自：NIAID-RML）
新冠病毒和2003年的SARS病毒有很多相似之處。在2005年，研究人員就發現SARS病毒的感染依賴於ACE2蛋白[2,3]。最近的一些電鏡研究也發現，新冠病毒同樣是利用其表面的刺突蛋白跟ACE2蛋白結合，甚至比SARS結合的更牢。
在正常的肺組織中，ACE2蛋白主要由肺泡II型細胞表達，這些細胞也成為了新冠病毒的一個儲存庫[4]。正常情況下，肺泡II型細胞負責分泌表面活性物質，防止肺泡塌陷[5]，它們的損傷或許也是新冠患者出現嚴重肺損傷的原因之一。
此外，心臟、腎臟、血管等多種其它器官中，也有ACE2表達，也可能成為新冠病毒的攻擊對象[6]。
新冠病毒的RBD和ACE2結合
但在另一方面，給感染了SARS的小鼠注射SARS病毒的刺突蛋白，雖然降低了ACE2的表達，但卻讓肺損傷極具惡化[2,3]。ACE2在SARS中，既是病毒進入細胞的受體，也是肺損傷的保護因子。而在與SARS十分相似的新冠肺炎中，ACE2很可能也同時有這兩方面的作用。
這麼說來，想通過去掉ACE2來防新冠大概是行不通了。那能不能使用大量的ACE2蛋白，封閉住新冠病毒上的刺突蛋白，讓它迷失方向，找不到真正能被感染的細胞？正好，重組人ACE2蛋白已經被嘗試用於急性呼吸窘迫綜合徵，並通過了I期和II期臨床試驗[7]，安全性上應該沒有問題。
研究人員從瑞典一位新冠肺炎患者身上分離出了新冠病毒，並在來自非洲綠猴腎臟的Vero E6細胞上成功培養。隨後，在hrsACE2存在的環境下，用新冠病毒感染Vero E6細胞。結果顯示，hrsACE2顯著降低了新冠病毒對Vero E6細胞的粘附和感染。
hrsACE2顯著降低了新冠病毒對Vero E6細胞的感染（論文裡圖就這麼糊，奇點糕也沒辦法）
接下來，研究人員又在人源類器官中檢測了hrsACE對新冠病毒感染的抑制能力。
研究人員首先從誘導多能幹細胞中建立了人類毛細血管類器官。這一類器官與真實的人類毛細血管十分相似，具有管腔、CD31陽性的內皮，周圍存在PDGFR陽性的周細胞覆蓋，還具有基膜結構。
在使用新冠病毒感染人類毛細血管類器官後，類器官中可以檢測到逐漸增多的病毒RNA，培養液上清還可以讓Vero E6細胞感染。新冠病毒可以毛細血管類器官中活躍複製，產生子代病毒。而hrsACE2的加入，也顯著抑制了新冠病毒對人類毛細血管類器官的感染。
左：腎臟類器官 右：hrsACE2顯著降低了新冠病毒對腎臟類器官的感染
使用人類腎臟類器官進行的試驗也出現了相似的結果，新冠病毒可以感染腎臟類器官，在其中複製，而hrsACE2也顯著抑制了新冠病毒對腎臟類器官的感染。
鑑於ACE2還可能具有對肺損傷的保護作用，使用hrsACE2治療新冠肺炎或許能雙管齊下，在抑制新冠病毒感染的同時減輕肺損傷，不過這還有待進一步的臨床試驗來證明。
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參考文獻：
1. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
2. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J]. Nature, 2005, 436(7047): 112-116.
3. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury[J]. Nature medicine, 2005, 11(8): 875-879.
4. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov[J]. BioRxiv, 2020.
5. Dobbs L G. Pulmonary surfactant[J]. Annual review of medicine, 1989, 40(1): 431-446.
6. Zhang H, Penninger J M, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target[J]. Intensive Care Medicine, 2020: 1-5.
7. Tidswell M D. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome[J]. 2017.
頭圖來自：NIAID-RML
本文作者 | 孔劭凡
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