冠心病患者，阿司匹林和他汀類藥物幾乎是終生服用的。服用他汀類藥物其中一個目的是為了降低低密度脂蛋白（LDL），但是有相當一部分冠心病患者，儘管服用了很長時間的他汀藥物，但是LDL就是無法達到目標值。此時該怎麼辦？
LDL達標獲益
冠心病產生的病理基礎就是動脈粥樣硬化的產生，而LDL是導致動脈粥樣硬化最主要的原因。LDL在冠心病的發生發展中起著核心作用。
國內外大量研究表明，無論採取什麼樣的措施和方法，只要把LDL降下去，就可以穩定、延緩和使動脈粥樣硬化發生逆轉。同時有研究表明，他汀治療後，LDL每下降1mmol/L，主要心血管事件（包括心梗、嚴重心律失常、心衰等）風險下降20%，全因死亡率下降10%。
LDL降低目標
LDL主要導致心血管疾病（CVD），包括冠心病、腦梗死等等。因此，針對不同的人群，根據心血管風險（極高危、高危、中危、低危），LDL要求的標準也不同，依據2019年ESC/EAS《血脂異常管理指南》：
一極高危
滿足下面任意一條即為極高危：
1、有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）記錄（包括臨床確診或影像學檢查明確證實）。
- ASCVD包括：既往發生過急性心肌梗死或不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛；心臟做過支架手術或冠脈搭橋；發生過腦梗死和短暫性腦缺血發作以及有外周血管疾病。
- 影像學檢查明確證實的ASCVD：比如冠狀動脈造影或 冠脈CTA掃描（多支冠脈病變伴兩支主要心外膜動脈>50%狹窄）或頸動脈超聲顯示明顯斑塊。
2、糖尿病伴靶器官損害
- 糖尿病靶器官損害包括：微量白蛋白尿、視網膜病變或神經病變等；
- 糖尿病伴有3個以上的主要危險因素；
- 1型糖尿病，患病時間＞20年。
3、重度慢性腎臟病
- （估計的腎小球濾過率）eGFR <30 mL/min/1.73 ㎡
4、10年致死性心血管疾病風險估計：SCORE≥10%
5、家族性高膽固醇血癥伴有ASCVD或其他主要風險因素。
二高危
滿足下面任意一條即為高危：
1、單項風險因素明顯升高
- 比如：TC>8mmol/L（>310mg/dL），LDL-C>4.9mmol/L（>190mg/dL），或血壓≥180/110mmHg。
2、無其他主要風險因素的家族性高膽固醇血癥患者
3、無靶器官損害的糖尿病，或者糖尿病病程≥10年
4、重度慢性腎臟病
- （估計的腎小球濾過率）eGFR：30-59 mL/min/1.73 ㎡
5、10年致死性心血管疾病風險估計：SCORE 5%—10%之間
三中危
滿足下面任意一條即為中危：
1、糖尿病病程 <10年；無其他風險因素的年輕患者（1型糖尿病 < 35 歲；2型糖尿病< 50 歲）
2、10年致死性心血管疾病風險估計：SCORE 1%—5%之間。
四低危
10年致死性心血管疾病風險估計SCORE小於1%。
10年致死性心血管疾病風險估計
舉例
男性，56歲，高血壓患者，收縮壓最高170，有糖尿病，吸菸，身高1.7米，體重75kg，總膽固醇（TC）6.0mmol/L。
第一步：評分
- 男性，56歲，4分
- 收縮壓最高170，5分
- BMI=體重（Kg）/身高的平方，高患者BMI=75÷1.7÷1.7≈26；1分
- 總膽固醇＞5.2mmol/L；1分
- 吸菸，2分
- 糖尿病，1分
第二步：計算總得分 14分
第三步：根據總得分，查10年CVD絕對危險，27.7%
第四步：根據年齡分組，查相同年齡10年CVD平均危險為3.6%，最低危險為1%。
總結：該患者10年CVD絕對危險27.7%，相對於同齡人，發生CVD的風險是平均水平的27.7÷3.6=7.7倍；是理想水平的27.7倍。
五根據危險分層，LDL的降低目標
- 極高危患者：LDL＜1.4mmol/L（55mg/dl）且降幅>50%
- 高危患者：LDL＜1.8mmol/L（70mg/dl）且降幅>50%
- 中危患者：LDL＜2.6mmol/L（100mg/dl）
- 低危患者：LDL＜3.0mmol/L（115mg/dl）
無法達標的原因
目前，降低LDL的主要治療藥物為他汀類藥物。他汀類藥物中，目前常用阿託伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg。阿託伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg屬於中等強度的他汀，每天的劑量可以降低LDL 25%-50%。
膽固醇的來源主要有兩條途徑：食物吸收以及體內自身膽固醇合成。
例如，已經確診的冠心病患者，使用中等強度的他汀，LDL降低50%，但可能LDL仍不能＜1.4mmol/L，無法達標。而劑量加倍後，藥效並不翻倍，僅僅在原有的基礎上進一步降低LDL 6%左右，但是費用上升，且對於中國人群不良反應可能明顯增加。
LDL無法達標應對策略
提倡聯合用藥，目前用來降低膽固醇比較好的藥物有以下三種：他汀類、依折麥布、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑），這三種藥物合稱降膽固醇三駕馬車，他汀類是降膽固醇的基石，其他兩種是輔助。
一三種藥物的作用機理
1、他汀類
他汀類藥物主要是通過抑制體內膽固醇合成的限速酶HMG-CoA，減少膽固醇的合成。
2、依折麥布
依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，主要的作用是抑制腸道對膽固醇的吸收。安全性和耐受性都比較好。
3、PCSK9抑制劑
PCSK9抑制劑目前國內上市就只有一種藥——依洛尤單抗。
正常情況下，LDL的降解需要與LDL受體（LDLR）結合，結合之後被細胞吞噬降解，LDL降解後，LDLR重複利用，PCSK9可以和LDLR結合，導致LDLR失去作用，導致LDL降解減少，體內膽固醇升高。PCSK9抑制劑可抑制PCSK9的作用。
二如何聯合進行降血脂
- 他汀+依折麥布
- 他汀+PCSK9抑制劑
- 他汀+依折麥布+PCSK9抑制劑
- 依折麥布+PCSK9抑制劑
聯合用藥主要有以上四種方法，單用他汀，如果不能達標，一首先聯用依折麥布，不達標再加用PCSK9抑制劑。如果患者對他汀出現不良反應，也可直接應用依折麥布+PCSK9抑制劑。
PCSK9抑制劑是一種新型的降脂藥物，價格較貴，但目前研究證實效果良好，在他汀的基礎上，還可以降低LDL達到59%。
總結
低密度脂蛋白（LDL），作為冠心病患者降低治療的靶點，應該儘量將LDL降低到標準的範圍，單獨他汀不能達標應考慮聯合用藥。利於冠心病預後。當然，如果患者LDL降的太低也不用緊張，目前沒有研究表明，LDL太低會對人體有害。
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