原發性肝癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，其中約85%為肝細胞癌（HCC），目前，肝癌已成為全球癌症相關死亡的第二大原因，每年新增肝癌患者30萬~100萬例。中國屬於肝癌高發區，佔全世界發病人數的50%以上。乙型肝炎和丙型肝炎或是其主要危險因素。

隨著相關疫苗的接種，我國肝癌防治已取得一定成效，但肝癌患者的中位生存期仍然較差，一般為確診後6~20個月。早期發現病變並進行肝部分切除及肝移植可使HCC患者獲得相對較長的生存期。然而，大多數HCC患者在病程晚期才獲得確診，對於HCC晚期患者，經導管動脈化療栓塞介入術（TACE）、化療以及靶向治療為目前主要的姑息性治療方法，但效果不理想。

近年來，生物學和免疫學取得了迅速的發展，免疫治療可通過增強機體免疫反應，激發腫瘤特異性免疫，打破免疫耐受，從而達到延緩腫瘤進展的目的，是目前國際上研究的熱點，並且已經在日本等國取得了一些進展和成效。

HCC的免疫治療策略主要有以下幾種癌症疫苗、干擾素和其他細胞因子、細胞免疫療法、溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑等。下面以其中的細胞免疫治療為例具體講一講。

HCC的細胞免疫治療是指從患者的腫瘤或外周血中提取免疫細胞，並進行體外擴增，然後再輸注入體內，增強細胞免疫功能。該治療策略在治療實體瘤方面很有前景並取得了良好的發展。

病例：

一、患者基本情況：

患者，男，61歲，因“發現肝臟佔位3年餘”於2017-12-21入院。

查體：ECOG 1分，右上腹肋緣下陳舊性手術瘢痕，約40cm，癒合良好，肝右側肋緣下1cm可觸及，質中，邊緣鈍，無壓痛。

既往史：1986年發現乙肝病毒，2014-12開始口服恩替卡韋 0.5mg QD 抗病毒治療。

個人史、婚育史、家族史、過敏史均無殊。

1、反覆消融＋手術切除＋TACE介入，維持三年：

2014-12-11 B超及MRI：肝右葉上段小肝癌。

2014-12-16 B超引導下經皮肝穿刺微波熱凝肝癌損毀術

2017-9-04 MRI：肝癌微波治療後，左內葉膈頂下、V段、VI段結節影，考慮活動灶。

2017-9-5 B超引導下經皮肝穿刺微波熱凝肝癌損毀術＋無水酒精注射術

2017-10-10MRI：肝癌微波治療後，左內葉膈頂下，右前葉V段，右後葉VI段活動灶。

2017-10-16肝腫瘤切除術+膽囊切除術+肝多發腫瘤微波熱損毀術

術後病理及分期：

術後病理（2017-10-19）：病理診斷：1.（肝）肝細胞癌，粗梁型，III級，MVI分級=M2；2.混合結節型肝硬化；3.慢性膽囊炎。MLH-1（+），MSH2（+），PMS2（+），MSH6（+），PD-L1（Dako，22C3）（+約5%）。

術後病理分期： 原發性肝癌（IIIA期，pT3aN0M0）

2017-11-20MRI：肝癌微波治療，手術後，右葉見約0.8cm的結節影，呈低T1W1低信號，T2W1稍高信號，增強後動脈期不均勻強化。

2017-11-23 經導管肝動脈化療栓塞術（TACE術）

2、術後2月出現肝右葉、腹膜後及肺部多發轉移，尋求全身治療到日本入院

（1）2017-12-11複查肝MRI：肝臟微波治療後，手術後，術區少量積液，右葉復發灶可能。腹膜後多發淋巴結顯示，兩肺多發轉移瘤可能。

（2）基線胸部CT（2017-12-22）：兩肺多髮結節，結合病史，考慮轉移。

診斷

1.原發性肝癌術後復發（IV期，pT3aN0M1，BCLC分級為C級，child－puge評分為5分）

肺轉移

2.乙肝肝硬化

3.慢性乙型病毒性肝炎

接受iNKT免疫細胞療法，

強勢挽救病情

患者出現局部復發及肺部轉移後，急需全身性治療，這時患者選擇了iNKT免疫細胞療法，iNKT免疫細胞療法是新一代的免疫治療方法，通過提取患者周邊血液中的單核細胞，通過培植、激活，將其製成“定製型免疫疫苗”後，以靜脈注射的方式注射到患者體內，激活患者體內的iNKT細胞，從而預防癌症擴散、復發和轉移，是一種複合型免疫療法。患者於2018-1-19至2019-1-17行iNKT免疫細胞療法4週期。

臨床療效

患者接受iNKT免疫細胞療法週期治療期間，肺部病灶持續持續縮小，治療6個月後病灶明顯縮小，達到部分緩解PR。持續治療，PR狀態持續維持，整體疾病無進展生存時間PFS＞1年。

影像對比

1、2018-3-13 VS 2017-12-22 首次評估：SD 部分結節縮小，空洞形成

2、2018-5-9 VS 2018-3-13 第2次評估：SD 部分結節縮小，空洞吸收

3、2018-7-4 VS 2018-5-9 首次PR 部分結節繼續縮小，空洞吸收

4、 2019-1-31vs 2108-7-4（末次複查 持續PR）

AFP變化趨勢

不良反應：患者治療期間出現間斷的血小板下降，給予對症升血小板治療後血象可控。但在2019-03-25血小板計數減少降至CTCAE3級，一直未恢復，考慮為免疫治療相關的不良反應irAE，但患者拒絕使用激素，患者於2019-03-26停用iNKT免疫細胞療法。

骨髓細胞形態學檢查報告顯示穿刺部位骨髓有核細胞少，油滴偏多，粒、紅兩系比例尚可，巨核細胞少。血小板抗體陽性。患者後續腫瘤持續穩定，血小板持續升血治療中。

血小板波動情況

四、案例總結

本案例患者是經典的局部病灶治療後疾病進展全身的肝癌疾病演進案例，對於出現肝外臟器轉移的患者，全身用藥是治療核心。本研究採用了iNKT免疫細胞療法作為晚期肝癌患者的一線治療，獲得了病情的快速控制，最佳療效達到PR，並且療效持續維穩，PFS時間超過一年。為臨床晚期肝癌患者的治療提供了非常不錯的治療參考案例。

作為肝癌大國，我國每年有40萬的新發患者，佔全球近一半，死亡36.9萬，而目前肝癌的治療手段有限，預後更不容樂觀，肝癌患者中70%無法接受手術切除，藥物治療成為大部分患者的首選，《CSCO原發性肝癌診療指南》中，晚期肝癌一線治療推薦索拉非尼，侖伐替尼及FOLFOX4系統化療，療效仍然有限，在免疫治療時代，肝癌的治療能否從中獲益？

免疫治療在晚期肝癌治療中的客觀緩解率在介於10%~20%之間，雖然在總生存的延長上並未達到理想的結果，但其積極作用值得肯定，我們從本病例中可以看到個別晚期患者經免疫治療後轉移灶持續穩定，療效可謂振奮人心，為晚期肝癌患者帶來一線生機。

臨床前研究和臨床試驗為HCC治療的進展提供了許多機會。免疫治療策略，如疫苗、細胞免疫治療、免疫檢查點抑制劑等的安全性和有效性都已得到了證實。在單一療法無法較好獲益的當前，聯合治療也成了新的努力方向，包括放化療與其他藥物如靶向藥物、免疫療法聯合，也包括與局部治療手段如介入等聯合。從一些早期的研究數據中可以看到，經過聯合治療以後，療效確實能夠得到不同程度的提高，甚至有些聯合治療能使療效加倍。但究竟哪一種才是最佳聯合方案，還需要更多的臨床研究去證實。

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