新冠疫苗研發競跑:每支大概100元左右 中國力量最快年底上市

在過去的兩個星期,幾十個國家先後採取最嚴厲的政策,希望能夠努力攔截人類的新敵人:新型冠狀病毒。

但攔截只是第一步,戰勝病毒、拯救世界,最終僅有研發出有效疫苗這一條路可走。正如比爾蓋茨3月19日所說,“我們將需要數十億劑的疫苗來保護世界。”

疫情全球蔓延之下,疫苗的研發競賽已經展開。

3月17日,中國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇團隊對外公佈,其團隊研製的重組新冠疫苗獲批啟動人體臨床試驗,現在正在招募臨床志願者。該臨床實驗的設計顯示,一期臨床分三組,每組36人。

此前的一天,美國疫苗公司Moderna也在西雅圖開始了臨床試驗,並在第一個志願者身上注射了疫苗。Moderna是以mRNA為技術平臺的生物醫藥公司。

截至3月19日,WHO稱已經有41家公司及機構在從事新冠病毒疫苗開發。但根據騰訊新聞《潛望》統計,實際參與的公司及機構已經超過50家。

數十家一齊賽跑,誰成功“跑”出第一支上市的疫苗,將作為拯救世界的主角而寫入歷史。

一位參與了國家重點疫苗項目組的人對騰訊新聞《潛望》預估,按照目前進展,代表中國力量的新冠病毒疫苗最快可在年底上市,或將成為競賽中第一名。

技術領跑者mRNA疫苗

3月18日,新冠病毒疫苗首次在人體實驗。Moderna公司於西雅圖的研究所為一位志願者注射首支疫苗——這距離該公司將疫苗送至政府研究人員手中僅過去22天。

如此快速的疫苗研發速度創造了記錄。Moderna公司所選取的mRNA技術路線,因為具有免疫活性強、研發週期短等多重優勢,在新冠疫苗研發中受關注度最高。

採取這一技術路線的還有德國公司BioNTech,預計在4月下旬進入臨床試驗,其中中國區域商業化將由復星醫藥負責。

類似的案例,國內也正在發生。同樣以mRNA技術平臺研發新冠病毒疫苗的珠海麗凡達生物技術有限公司(下文簡稱“麗凡達”),其董事長彭育才透露,他們團隊於1月22日啟動新冠病毒疫苗項目,1月31日在實驗室完成疫苗製備,並在2月1日注射到小白鼠和猴子身上。

根據介紹,麗凡達是位於珠海橫琴新區的生物技術公司,其團隊早在2017年就開始展開mRNA技術研發疫苗的工作。麗凡達此次新冠病毒疫苗項目牽頭人彭育才,曾在全球生物藥研發生產領先企業渤健(Biogen)公司任資深科學家和團隊負責人,擁有數十年的經驗。

讓彭育才興奮的是,2月12日時,他們就發現了動物體內有很強的抗體。和Moderna為搶先速度直接上人體試驗不同的是,包括彭育才在內的所有國內mRNA疫苗,都需要嚴格遵守現有疫苗管理辦法,在完成動物模型試驗後再上人體試驗。

但是,和美國國立衛生研究院合作的Moderna卻選擇減少了這一環節。或許,這是基於Moderna公司在此之前已經有了類似冠狀病毒如MERS的疫苗研發經驗。

該公司的首席醫學官Tal Zaks對美國當地的醫藥媒體《STAT》表示,並不認為在動物模型中的證明是將其用於臨床試驗的關鍵。

儘管這種做法確實可以加快疫苗研發速度,但是並不意味著無風險。不少科學家批評Moderna這麼做有悖於疫苗研發倫理。

一位從事疫苗研發多年的專業人士對《潛望》表示,儘管在小白鼠身上試驗數據不錯,但是還是應該繼續做動物模型試驗,比如食蟹猴、恆河猴等的實驗——這些大型動物和人體結構更接近。動物模型數據的目的也是檢測疫苗的安全性和有效性,以篩選出更適合人體實驗的疫苗。

但是,至今未看到Moderna公佈動物模型的數據,可能也是希望“賭”一次。

在此之前,Moderna的mRNA疫苗也曾失敗過,比如2017年研發的寨卡(Zika)病毒候選疫苗mRNA-1325,因在臨床一期的時候未達到預期效果,而於2019年初改成了研發mRNA-1893疫苗。

彭育才對騰訊新聞《潛望》表示,在mRNA領域,Moderna有著很好的經驗,並且其有多個疫苗啟動了二期和三期臨床試驗。更重要的是,相較於傳統滅活疫苗來說,mRNA疫苗的安全性確實要好很多。

就倫理方面來說,臨床時只要受試者能夠全部知情後再注射疫苗,就不存在太大的問題。唯一可能存在的麻煩是,Moderna最後的臨床試驗結果不如預期,回爐疫苗研發過程。畢竟,動物模型實驗的目的之一也是篩選出對人體最安全有效的疫苗後,再上臨床。

mRNA技術最大的優勢則是能夠快速在實驗室製備完成疫苗研發。 彭育才回憶稱,從項目啟動到疫苗注射至小白鼠身上,麗凡達實際上僅用了不到10天時間——這樣比Moderna還要快不少。

所有的實驗結果,他們都與有關部門保持了緊密的溝通。在新冠病毒研發審批過程中,彭育才認為這是前所未有的速度,“第一天給過去的材料,第二天就會得到反饋。”

不過,按照國內現有的疫苗研發流程,彭育才及其團隊3月初開始進行動物模型試驗,即先給靈長類動物比如猴子注射疫苗,再注射新冠病毒,以觀察效果。預計3月底,靈長類動物喂藥結束。

令彭育才苦惱的是,這部分試驗必須在P3及以上的實驗室才可以做,但是現在疫情期間,很多試驗都需要排期。對於民營企業來說,彭育才不容易給麗凡達找到合適的實驗室。

這就是為何彭育才及團隊原本比美國Moderna更早完成疫苗製備,現在卻仍未能完成動物實驗的原因之一。好在3月18日,彭育才透露他們最後找到了昆明生物所合作,後者的實驗室有資質來完成後續的動物實驗。

按照彭育才預計,麗凡達最快於4月15日左右可以完成動物模型的實驗部分。與此同時,他們也在開始做臨床試驗的設計等工作。一旦報告和臨床設計都完成後,彭育才將向政府部門提交臨床申請材料。

和彭育才一樣,多數人都希望這一次新技術mRNA能夠在新冠疫苗的賽道上跑出來。但至今,仍未有任何mRNA疫苗上市。

與此同時,包括中國軍事科學院在內,國內還有至少4家公司及機構在做mRNA方向的疫苗研發。WHO當前公佈的新冠疫苗41個項目中,其中RNA方向的就有7個。

這麼多mRNA方向的新冠疫苗項目,難免會出現一些陪跑者——這也是此次疫苗研究者需要考慮的風險之一。

中國力量最早年底上市

儘管美國Moderna在mRNA技術路線上進度領先其他公司,中國國家隊力量軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士領銜的科研團隊,則在另一條賽道上領跑全球。

3月17日,他們對外公佈,已經成功研製出重組新冠疫苗,並獲批啟動臨床試驗,並於3月19日開始給志願者注射疫苗。與此同時,陳薇院士團隊也做了安全、有效、質量可控、可大規模生產的前期準備工作。按照臨床設計,陳薇團隊的重組新冠疫苗一期臨床最後一個觀察時間點將於6個月後結束。

這是一種以腺病毒為載體的重組疫苗,相較於傳統滅活病毒疫苗,被稱為第二代疫苗技術中的一種。

重組病毒載體疫苗是指以病毒作為載體,利用基因工程將外源保護性抗原基因插入到病毒基因組內並轉染細胞獲得重組病毒,免疫機體後表達出相應的目的蛋白,從而誘導免疫應答的一類載體疫苗。目前已有多種病毒載體包括痘病毒、腺病毒、皰疹病毒(HSV)等用於疫苗研究,其中腺病毒由於宿主範圍廣、易產生高滴度病毒顆粒及可容納大片段外源基因等特點,在預防性疫苗載體中具有較好的應用前景。

在這條賽道上,陳薇團隊與港股上市公司康希諾一起合作研發。早在3月初,關於陳薇團隊製備完成新冠病毒疫苗的消息已經傳出。

關於陳薇團隊能夠如此快速開啟臨床試驗,外界並不驚訝。陳薇團隊在冠狀病毒疫苗方面有著非常深厚的功底。早在2014年底,陳薇及團隊就研發出了世界首個2014基因型埃博拉疫苗。

一些國內疫苗研發者也認為,陳薇團隊的腺病毒載體疫苗相對於mRNA類核酸疫苗來說更容易“跑”出來。這是因為,腺病毒載體是一個相對較為成熟的賽道,同時再加上陳薇院士自身在冠狀病毒方面是國內權威。

更為重要的是,一位國內疫苗研究者認為,腺病毒載體的批量生產條件也相對成熟,容易實現——這對於疫情期間的疫苗生產尤為重要,同樣也是當前外界對該疫苗寄予眾望的原因之一。

和陳薇團隊同時入選國家新冠病毒重點項目的共有8個,每個疫苗研究賽道至少有1-2個項目。

這些賽道包括陳薇團隊的病毒載體疫苗、核酸類DNA疫苗和mRNA疫苗以及傳統滅活和減毒疫苗、重組蛋白疫苗等。其中入選核酸類DNA疫苗的項目包括艾棣維欣(蘇州)生物製藥有限公司(下文簡稱“艾棣維欣”)團隊。

艾棣維欣選取的技術路線為DNA疫苗,其與美國DNA疫苗公司Inovio Pharmaceuticals Inc合作,並比其他團隊都早在實驗室製備完成疫苗。

2月10日,艾棣維欣團隊開始著手動物實驗,至今已經完成了所有的動物模型實驗。待完成實驗報告以及臨床設計後,艾棣維欣將申請臨床試驗。騰訊新聞《潛望》獲悉,該DNA疫苗最快將於4月開始臨床試驗。

相較於mRNA從未有疫苗產品上市來說,DNA疫苗的批量生產相對要更容易些。2018年5月,中國批准了首個DNA疫苗產品,即預防H5亞型禽流感的DNA疫苗。

中國疾病預防控制中心流行病學首席專家吳尊友曾在央視新聞《1+1》表示,疫苗最短需要六個月的時間。

但是,騰訊新聞《潛望》接觸的科學家都認為,即便最快,所需要的時間也要比6個月長。這是因為,按照現在的規定,二期臨床的觀察期要求是6個月,即使壓縮一二期臨床時間,最快也要7個月,但是6個月觀察期是不可以壓縮的,需要在此期間來觀察疫苗的安全性和有效性。

按照陳薇院士團隊公佈的臨床試驗設計,其第一批受試者的首次觀察點為注射疫苗28天,即4月16日。也就是說,按照當前的評審,第二期臨床實際上可以在一期臨床初步結果出來之後就啟動,不需要等到一期臨床全部結束。

這就意味著若是陳薇院士團隊的首批受試者在4月16日後化驗等結果都比較好的話,初步說明這個疫苗是安全的,隨後可以啟動二期臨床。按照二期臨床6個月的觀察期,陳薇院士團隊的疫苗最快可能在11月左右完成二期臨觀察。

一位參與此次國家新冠病毒疫苗重點項目的科學家則表示,當前迫於疫情的壓力,臨床設計時,可以在二期臨床結束後,若是數據特別好的話,可以申請有條件上市,以滿足疫情重災區以及一線醫務人員等,這個路徑與當年陳薇院士的埃博拉疫苗相類似。

這是因為,三期臨床實際觀察的是疫苗在大樣本人群中的有效性,若是二期數據好的話,則說明安全性已經通過且初步有效性已經體現,已經具備在應急場景應用的前提。

這就意味著,在二期臨床結束後,疫苗可以有條件上市,供應給武漢等疫情嚴重區域以及一線醫務工作人員——這也是當前疫苗最快上市的可能性。

新冠疫苗研發的困境:錢,錢,錢

過去這兩個月,新冠病毒疫苗的項目組都在加班,所有人都希望能夠搶跑成功,畢竟這是拯救人類的唯一武器。

但是疫苗賽道除了技術,最需要的就是資金。

香港大學微生物學系講座教授袁國勇在近期接受深圳衛視專訪時,談及資金對於疫苗研發的重要性。

他以非典為例,為了戰勝這一病毒有不少資金追著疫苗研發機構投資,但是非典病毒在肆虐6個月後消失了。袁國勇表示,如果病毒不在了,從商業角度來說,資金就很難繼續。這也是所有新發型傳染病需要面臨的問題。

作為疫苗研發公司的創業者,前述麗凡達董事長彭育才正面臨這樣的狀況——融錢。自從1月立項以來,麗凡達的開銷比預期加速了很多。這直接導致了彭育才需要加速A輪融資。

同樣為創業公司的艾棣維欣在過去這一個月也在緊鑼密鼓進行融資。公開資料顯示,艾棣維欣累計獲得過三輪超過1億元的風險投資,並且近期已經獲得了兩家上市公司共4200萬元的投資,優先支持新冠疫苗的研發。江蘇省發改委也投入了專項資金支持艾棣維欣新冠疫苗的研發。對於艾棣維欣來說,截至當前,其疫苗研發及批量生產的資金已經足夠。

根據一位疫苗研發者推算,以生產工藝及材料來計,不同技術路線的新冠疫苗最後上市每支的價格大概在100元左右。研發企業在批量生產前需要投入大概5000萬元左右臨床研發費用。

這對於很多生物醫藥創業公司來說並不是一個小數目。在疫情期間,疫苗公司融資並不算太難。但是,一旦疫情過去,很多項目或許面臨當年非典後的困境。

一些基金也在積極加碼資助這些創業公司。成立於2017年的非營利組織流行病防範創新聯盟(CEPI)在過去這兩個多月裡,先後資助了艾棣維欣的合作方Inovio公司、澳大利亞昆士蘭大學項目組以及Moderna、德國生物製藥公司CureVac。

公開資料顯示,該機構的資金規模超過7億美元。比爾蓋茨的基金比爾和梅琳達·蓋茨基金會也是該機構的主要出資方。一位接近該機構的人士對《潛望》透露,該機構仍在尋找合適的新冠病毒疫苗項目進行資助,最新的一個項目則是香港大學袁國勇團隊的項目。

不過,這個時候對於上市公司來說則就完全不一樣了。復星醫藥(2196.HK)對外稱已經與同樣是mRNA賽道的德國生物醫藥公司BioNTech簽署了8500萬元的協議,在中國獨家開發和商業化基於其專有的mRNA技術平臺研發新冠病毒疫苗產品。

多位國內疫苗研究者表示,這意味著復星醫藥拿到了BioNTech的中國銷售權,相當於銷售代理人角色,更多是“上市公司的作秀”。

這是因為當前國內甄選了包括mRNA方向在內的8個國家重點疫苗項目,復星並未從這8家中選擇任何一家做投資。更為重要的是,一位知情人士透露,復星醫藥實際只付了100萬美金首付款,後續具體如何執行或者是否執行都是未知數。截至發稿,《潛望》暫未能聯繫復星醫藥置評。

就現在看來,新冠病毒並不會像非典一樣消失,極有可能會長期與人類共存。疫苗將是唯一能夠抵禦新冠病毒的武器。

而研發機構如何抓住窗口期融資,不重蹈非典時的覆轍,將成為跑完這場競賽的重要前提。


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