許多單藥化療或者聯合化療雖然顯示出一定臨床治療效果，但治療副作用太大，殺傷腫瘤細胞的同時健康細胞也被消滅一大片。如果化療藥能夠精準攻擊癌細胞，而對健康細胞沒有傷害，將是提高藥物療效的重要方法。
所以，抗體偶聯藥物就問世了！
何為抗體偶聯藥？
就是在單克隆抗體上化學偶聯上小分子化療藥，二者取長補短，相互合作成為一種藥物，已成為攻擊癌細胞最有力的武器之一。抗體偶聯藥物能夠協同發揮抗體的"特異性"靶向作用和高活性細胞毒類藥物"高效"癌細胞殺傷作用。
抗體偶聯藥物（ADC）是由高特異性靶向功能的單克隆抗體藥物和高活性的小分子細胞毒性化療藥相結合構成的新型藥物，進入靶向細胞後，其中藥物接頭部分被溶酶體降解，在癌細胞內釋放細胞毒性小分子藥物，從而導致細胞凋亡。這將使癌症患者治療療效最大化，藥物全身毒副作用最小化。
抗體偶聯藥物結構圖(Courtesy: By Bioconjugator )
簡單來說，ADC藥物就是將一個抗體靶向藥與化療藥結合到一起，使其能精準找到癌細胞，然後釋放化療藥物殺傷癌細胞，正常細胞不受化療藥殺傷。理想的ADC由三個部分組成：
- 用於腫瘤相關抗原的高選擇性單克隆抗體（mAb），在正常（健康）細胞上表達受限或無表達；
- 一種有效的細胞毒性劑（具有高全身毒性的小分子藥物，常為化療藥），釋放到癌細胞內誘導靶細胞死亡；
- 在循環中穩定連接兩頭藥物的連接子，能在靶細胞中有效釋放細胞毒性劑。
ADC作用機制
抗體偶聯藥的作用機制相當簡單。當靜脈內施用抗體偶聯藥後，藥物的抗體部分用於定位腫瘤，並結合至腫瘤細胞細胞表面上的靶抗原，抗體偶聯藥將被內化到癌細胞中。內化後，內化的囊泡與其他囊泡融合並進入溶酶體途徑。在溶酶體中，蛋白酶在溫和的酸性環境中會消化單克隆抗體以釋放出遊離的有效負載（即化療藥），然後這些有效化療藥穿過溶酶體膜進入細胞質和/或細胞核，在此與靶分子結合，進而導致癌細胞死亡。
迄今為止，七種抗體偶聯藥已經獲批問世（FDA），並且近100個研究型ADC正在臨床前和臨床試驗中。我們來看看有哪些癌症可以用到抗體偶聯藥吧！
1.Ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla®）-乳腺癌
2020年初，該藥已經在中國獲批，藥物名恩美曲妥珠單抗，商品名赫塞萊，簡稱T-DM1。T-DM1是由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦新（DM1）通過硫醚連接子連接而成的抗體偶聯物(即ADC藥物)，具有“團滅”HER2陽性腫瘤細胞的特點。
FDA已批准兩個適應症：①單藥適用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療（中國也獲批）。②單藥用於治療以前接受曲妥珠單抗和紫杉烷單獨或聯合治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者。早期乳腺癌輔助治療，KADCYLA降低了50％的復發風險。
2. Brentuximab vedotin（Adcetris®）-淋巴瘤
CD30蛋白是經典霍奇金淋巴瘤（HL）及系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）的明確標誌物，Adcetris是一種抗體偶聯藥物（ADC），由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑通過一種蛋白酶敏感的交聯劑偶聯而成。
2011年FDA首次獲批，如今已經獲得多個適應症：
- 用於幹細胞移植失敗或至少2種多藥化療方案治療失敗且不適合幹細胞移植的霍奇金淋巴瘤患者，以及至少1種多藥化療方案治療失敗的系統性間變性大細胞淋巴瘤患者。
- 用於接受幹細胞移植後具有復發高風險的霍奇金淋巴瘤患者。
- 用於治療既往接受全身治療的皮膚T細胞淋巴瘤患者，尤其用於治療罹患原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤和表達CD30的蕈樣肉芽腫(MF)的成人患者。
- 與化療共同使用，治療經治的III期或IV期經典霍奇金淋巴瘤患者。
3. Enfortumab Vedotin(Padcev™)-尿路上皮癌
Enfortumab Vedotin是一種研究性抗體藥物偶聯物(ADC)，由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒製劑MMAE(monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑)偶聯而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌(UC)在內的多種實體腫瘤中高度表達的治療靶標。
2019年12月19日獲批，適應症：用於治療曾經接受過鉑基化療和PD-1治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。數據顯示，無論患者是否出現PD-(L)1抗體耐藥或是肝臟轉移，Enfortumab Vedotin均能給患者帶來良好應答，ORR 44%， 其中完全緩解率12%。
4.[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu®)-乳腺癌
該藥又名：DS-8201，是靶向HER2的創新抗體偶聯藥物（ADC），它將靶向HER2受體的全人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑連接在一起。這款ADC能夠在抗體上連接更多的細胞毒素，從而可能具有更好的殺傷腫瘤的效果。
2019年12月20日，DS-8201被美國FDA批准，用於治療患有不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，該患者已接受兩種或更多種先前基於抗HER2的治療。接受DS-8201治療的患者達到60.9%的客觀緩解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。
5. Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)-白血病
gemtuzumab ozogamicin是一款抗體藥物偶聯物（ADC），含有可以靶向CD33的單克隆抗體和與之連接的細胞毒素卡其黴素（calicheamicin）。CD33是一種在成髓細胞表面表達的抗原，在多達90%的AML患者中都存在。當Mylotarg與CD33抗原結合時，它可以被吸收進細胞，然後在癌細胞內釋放卡其黴素將其殺死。
2000年5月，是首款獲得FDA批准的ADC藥物，適應症：治療15歲及以上未經治療的新診斷CD33陽性急性髓系白血病(AML)患者, 急性早幼粒細胞白血病（APL）除外。後因毒副作用而自行退市。
2017年9月，FDA再度批准用於CD33陽性新診斷急性骨髓性白血病（AML）的成人患者以及初治無效2歲及以上CD33陽性AML患者。本次研究結果顯示，接受Mylotarg與化療聯合治療的患者的無事件生存期長於那些只接受化療的患者，分別為17.3個月和9.5個月。經歷一次復發的AML患者單療程Mylotarg治療後，26%的患者達到完全緩解，中位緩解時間達到11.6個月。
6.Inotuzumab Ozogamicin(Besponsa®)-白血病
BESPONSA 是一種抗體-藥物偶聯物（ADC），由靶向CD22的單克隆抗體（mAb）與細胞毒製劑偶聯。CD22是一種在幾乎所有B-ALL患者（＞90%）的癌細胞上表達的細胞表面抗原。當BESPONSA與惡性B細胞的CD22抗原結合時，BESPONSA 內化進入細胞，在此釋放細胞毒製劑刺胞黴素殺死癌細胞。BESPONSA 以一小時靜脈輸注的方式給藥，可以在門診完成對適合患者的給藥。
2017年8月17日，FDA批准BESPONSA®（奧英妥珠單抗）用於治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。採用BESPONSA 治療的患者，其完全緩解/不完全血象恢復下的完全緩解率為81%。
7.Polatuzumab Vedotin-piiq (Polivy™)-淋巴瘤
Polivy是一款抗體偶聯藥物（ADC），其一端靶向B細胞表面特異的CD79b蛋白，另一端則連有化療藥物。按設想，當其在體內特異性地結合並進入B細胞後，就會釋放化療藥物，對細胞進行殺傷，從而控制癌症病情。
2019年6月，FDA加速批准Polivy，適應症：與苯達莫司汀與rituximab（利妥昔單抗）聯合使用，治療難治的瀰漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。FDA指出，針對這一疾病，這也是首款免疫化療。在Polivy治療組中取得部分或完全緩解的患者，有64%的緩解持續時間超過了半年，超過一年的比例也有近一半（48%）。
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