“你們只管放手治，治好了皆大歡喜，治不好我也算高壽！”65歲身患肝癌的李奶奶積極樂觀地信任配合醫生的治療，讓她在與腫瘤的“搏鬥”中取得勝利。
李奶奶最近半年反覆咳嗽咳痰，每天不想吃東西，人瘦了不少，精神和體力也大不如從前，擔心自己患了肺炎。8月底，李奶奶便到醫院進行肺部CT檢查。
肺部CT結果一切正常，腹部卻發現一個梨子大小的腫塊，李奶奶被轉到肝膽胰&血管外科。醫生反覆閱片，高度懷疑是肝癌。經過進一步檢查後，確診為原發性肝癌。
得知患癌，樂觀的李奶奶沒有因高齡和體弱選擇放棄治療。“我還沒有活夠，我想親眼看到明年6月外孫出生。”李奶奶女兒打聽過重粒子、質子和託姆刀等治療手段，但重粒子根本不適用，質子儘管可能，但患者體力上也無法承受，栓塞手術也由於腫瘤的位置幾乎不可能，而託姆刀倒是有可能進行，但是醫生建議如此高齡最好保守治療。
瞭解到有相對溫和的腫瘤治療手段——高度活化的NK細胞回輸，李奶奶家屬最後決定NK細胞回輸聯合託姆刀放療聯合。
放射治療中，託姆刀能夠精確定位照射，與的NK細胞療法兼容且可以協同發揮抗癌作用，在放療間歇的週末進行NK細胞回輸。
因為回輸到體內的NK細胞的高活化期為2-3天，在放療兩天的休息期是可以聯合治療的。而放療是局部治療，NK細胞治療能夠在全身隨著血液移動，局部+全身治療聯合，效果更好。
目前，放療與手術治療都是局部治療，有大量證據表明手術期前後進行免疫細胞治療（NK細胞）可以減少復發和轉移的風險。
治療後，經超聲和PET-CT檢查，顯示患者病灶處於根治狀態。局部病灶已經消失，患者所擔心的轉移也沒有出現，沒有黃疸和腹水出現，患者身體逐漸恢復。
讓病灶消失的NK細胞療法，到底有何神奇之處？
免疫細胞療法用中，NK(natural killer)細胞的效果相當矚目。NK細胞是淋巴球的一種，也是最原始的免疫細胞，承載著自然免疫中心的作用，對於被病毒所感染的細胞和癌細胞有著殺傷能力。
NK細胞無論是癌細胞還是別的，一旦發現異物，就會發起攻擊。
在健康人體內，每天會產生3000~6000個癌細胞，能夠一早發現並且殺死癌細胞的就是NK細胞。
癌症患者的NK活性要比健康人群低很多。
高活化NK細胞療法，是可行性最高的方法。主要提高NK細胞的高活化性，培養，回輸體內。
目前，基於NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來，以下我們來了解一下都有哪些策略？
可單打獨鬥、也可團體作戰
NK細胞是人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，NK細胞可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞並進行快速的免疫響應。對於那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過激活就可以進行殺傷，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體1參與，且無MHC限制。其與人體其他多種白細胞都不同，不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別和攻擊外來細胞、癌細胞和病毒。
除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。臨床研究發現NK細胞過繼免疫治療惡性腫瘤具有良好的應用前景，對多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤均有一定效果。
三大抗癌途徑
NK細胞的效應功能受到抑制性受體和激活性受體之間平衡的嚴格控制。NK細胞的一個基本功能是清除主要組織相容性複合體(MHC；也稱為人類白細胞抗原(HLA))I類分子表達減弱或缺失的細胞。NK細胞通過抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)與MHCI類分子結合，從而傳遞強烈的抑制信號來阻斷NK細胞的激活，從而最大限度地減少NK細胞對健康自身細胞的破壞。一旦病毒感染細胞或惡性轉化細胞失去其MHCI類分子，這些激活的NK細胞受體，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，可以識別靶細胞上表達的應激誘導配體，從而為NK細胞殺傷靶細胞提供積極的信號。
NK細胞具有三方面抗癌作用機制：
a. 通過釋放後穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體直接殺傷腫瘤細胞；
b. ADCC作用。NK細胞能夠與腫瘤細胞表面的抗體相結合，發揮細胞毒性作用殺死靶細胞。
c. 通過分泌細胞因子和趨化因子，調節天然和獲得性免疫細胞間接殺傷病變細胞；
目前國際上用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的NK細胞(自體或異體）治療、聯合NK細胞和單抗（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性、構建CAR-NK細胞免疫療法。
NK細胞可以通過自身表面的受體（激活型和抑制型受體） 來調節自身的細胞毒性。通過激活NK細胞自身受體來解鎖NK細胞免疫反應將是一種有效的途徑。
刺激“激活性受體”途徑——NK細胞表面存在自然細胞毒性引發受體（NCRs）、C型凝集素（NKG2D）SLAM家族受體、CD16等一系列激活型受體，這些激活型受體結合配體後，能引發細胞因子比如IFN-γ、TNF-α的分泌。
IL-15——臨床前及早期臨床的數據都表明，IL-15可以誘導NK細胞數量上升。IL-15一方面能夠協助越過免疫檢查點的抑制機制，另一方面能夠完善NK細胞上CD16介導的功能。目前，IL-15也成為了熱門的免疫治療新靶點。
CD16——NK細胞還表達低親和力受體FcγRIII（CD16），CD16可與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結合，介導NK細胞識別並殺傷被抗體包被的腫瘤細胞，即ADCC作用。與NK細胞的其他激活型受體不同，CD16與Fc的結合不需要協同激活，就可以產生強力的響應。這也使得NK細胞能夠在病毒感染和腫瘤形成早期，通過抗體產生免疫反應。ADCC是NK細胞殺傷靶細胞的主要方式。
此外，設計以NK細胞表面活化受體CD16和NKG2D為靶點的雙特異性分子，可以靶向NK細胞識別並殺傷腫瘤細胞。（雙特異性分子被設計用來識別激活NK細胞受體結合另一端的腫瘤抗原，以使NK細胞殺滅過度表達這些抗原的腫瘤細胞）
與免疫檢查點抑制劑聯合
儘管NK細胞對抗腫瘤的響應調整並不依賴於腫瘤相關抗原的識別，但同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。腫瘤細胞可以表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體，能夠抑制NK細胞介導的腫瘤細胞裂解，因此，以限制這種抑制作用，目前開發一系列針對腫瘤-NK細胞的抑制型免疫檢查點的抗體。
阻斷“抑制性受體”途徑
NK細胞表面表達多種抑制性受體，如KIR類（免疫球蛋白樣受體）c型凝集素受體（NKG2A）常見的免疫檢查點受體（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT），這些抑制性受體可與MHC I類分子結合，抑制NK細胞活化。體外實驗表明，應用IPH2102單抗阻斷KIR2DL1-3，可以增加NK細胞的抗腫瘤活性。通過抑制NK細胞的KIRs對不識別MHC類I分子表達的轉移的同種異體腫瘤細胞，進而殺傷腫瘤細胞。此外，針對NK細胞其他下相應的抑制性受體的抗體可明顯提高NK細胞的殺傷作用。此外，研究者在多發性骨髓瘤患者體內檢測到其NK細胞表達PD1，應用PD1單抗（CT-011）後能修復NK細胞介導的抗腫瘤效應；此外，應用PDL1的IgG1單抗還可能激發NK細胞的ADCC。
其中AndréP等人開發了針對NK細胞抑制性受體NKG2A的人源化抗體monalizumab，並在體外評估了monalizumab對各種腫瘤細胞系的潛力，包括HNSCC細胞系和小鼠體內。其發現當與其他單克隆抗體如durvalumab（抗PD1 mAb）或表皮生長因子受體（EGFR）mAb以及西妥昔單抗一起使用時，它具有累加效應。
與免疫檢查點抑制劑與其他NK指導的免疫治療相結合，可以針對目前對現有療法無反應的多種類型的腫瘤。
CAR-NK細胞療法
嵌合抗原受體改造的NK細胞，能顯著提高NK細胞療效特異性，其原理亦是通過在NK細胞表面嵌合腫瘤特異性抗原受體，進而使NK細胞靶向識別並摧毀腫瘤細胞。有研究顯示CAR-NK 展示出較ADCC更強的細胞毒作用。
在CAR的應用中，NK細胞較之T細胞優勢：
異體NK細胞不會引起移植物抗宿主反應（GVHD），並已在許多臨床試驗中得到證實。
NK細胞不分泌引起細胞因子釋放綜合徵的炎症因子，如IL-1、IL-6。
CAR-NK細胞除了CAR介導的靶向殺傷之外，還可以通過NK細胞自身抗腫瘤的特性，識別並殺傷CAR靶標下調或缺失的腫瘤細胞，提高免疫治療效果。
異體NK細胞的來源廣泛：包括外周血、NK 細胞系、臍帶血、誘導多能幹細胞、NK-92 等細胞系。
時至今日，很多人都還以為“得了癌症就活不了多久”，但實際上像日本這樣醫療水平較高的國家，他們早已不再忌憚癌症，反而將癌症轉化為像慢性病一樣治療，目的是提高患者的生存質量，讓重症患者也可以有尊嚴地活下去。
首先，癌症患者與其他突發重病患者有一個很明顯的區別——癌症患者並不是在診斷出患癌當天或在短時間內就會與世長辭。像腦梗塞、心臟病等突發疾病會突然發病，並在瞬間奪去生命，即使有幸活著，想要保持和之前一樣的生活也不是那麼容易。
相反，癌症患者在抗癌的這段時間，可以思考自己接下來的生活應該怎樣過。與突發病患者相比，癌症患者的生命長度更長，與未患癌的健康人士相比，癌症患者在更有限的生命長度裡可能實現更多生命價值。
其次，癌症患者通過免疫細胞療法，可以提高全身的免疫力；與傳統三大療法聯合使用，可以提高患者生活質量和治療效果。在免疫細胞療法的加持下，癌症患者可以不再終日躺在病床上，哀嘆命運的不公，自己的不幸。有尊嚴地活著成為了癌症患者的新活法。
日本癌症生存率如此之高，讓我們有理由相信，隨著免疫細胞療法的不斷突破，終有一天，人類與癌症的戰爭將畫上休止符，癌症不會再是不治之症。
有腫瘤治療疑惑，可以私信諮詢，我願盡我綿薄之力給大家帶來健康。更多癌症科普、病情案例實時分享。
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