歐洲“淪陷”了。

3月17日，黑山報告了首例新冠肺炎確診病例，標誌著新冠肺炎已擴散到歐洲所有國家。世界衛生組織也已經宣佈：歐洲為新冠肺炎疫情的新“震中”。

其中，歐洲新冠肺炎疫情最嚴重的國家是意大利，截止發稿時人口只有6000萬的意大利，累計確診病例多達69176人，死亡病例6820人，病死率高達9.85%，居全球之首。

就在昨天，世界衛生組織發言人表示，美國有可能成為全球新冠疫情新的“震中”。

伴隨著新冠肺炎疫情在全球蔓延的，是中國的疫情逐步得到控制，因此在這個時候非常有必要看看中國醫生在新冠肺炎診療中總結出的經驗。

從我國的患者情況來看，新冠肺炎之所以如此兇狠，炎症因子風暴是幕後黑手之一。

“炎症因子風暴在普通型患者轉重症或危重症的過程中起到推波助瀾的作用。”帶隊奮戰在武漢抗疫一線50多天的上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長陳爾真告訴奇點，“機體激活免疫反應的主要目的是想調集免疫細胞殺死病毒，如果免疫細胞釋放的炎症因子，尤其促炎因子的過度釋放，炎症反應平衡就會被打破，不僅會殺死病毒還會損傷機體，造成繼發性的器官功能受損。”

好在中國的醫生和科學家已經找到了炎症因子風暴發生的關鍵，甚至還有可能找到了破解之法。

殺人風暴

據瞭解，“炎症因子風暴”這個詞首次出現在科學文獻裡是在1993年，當時科學家用它來描述器官移植後患者出現的移植物抗宿主病[1]。雖然這個專有名詞的出現是近30年的事情，但是炎症因子風暴這個現象，醫生和科學家們早就注意到了。

不過，炎症因子風暴真正在全球範圍內引起廣泛的關注，大約是在4年前。當時炙手可熱的CAR-T細胞治療在癌症治療領域創造了一個又一個奇蹟，一度被看做治癒癌症的希望。

但是CAR-T細胞治療在當時的副作用也是非常嚴重的，其中之一就是炎症因子風暴，發生率高達50%-100%，其中13%-48%患者遭遇的炎症因子風暴危及生命[2]。這給CAR-T細胞治療蒙上了陰影。

CAR-T引起的炎症因子風暴（圖源：10.1038/s41591-018-0068-9）

究其背後原因，科學家發現，治療性的CAR-T細胞進入患者體內之後，受腫瘤細胞的刺激，立即被激活，隨即釋放大量的炎症因子，以激發更強大的免疫力量對付腫瘤。所以適度的炎症因子釋放是CAR-T細胞治療有效的表現。

然而一旦炎症因子過度釋放，破壞了患者體內的免疫平衡，就會出現過度免疫的現象，患者會表現出發熱、乏力、頭疼等症狀，還會出現多器官衰竭，危及患者生命。

為了遏制CAR-T治療過程中出現的炎症因子風暴，研究人員深入分析了接受CAR-T細胞治療患者的臨床和實驗室數據，最後發現白介素-6（IL-6）在其中發揮了關鍵作用[3]。於是阻斷IL-6與其受體IL-6R結合的單抗藥物就應運而生了。

2017年，抗IL-6R單抗tocilizumab（託珠單抗）獲得FDA批准，成為首個用於治療CAR-T療法引起的嚴重或致命的炎症因子風暴。

炎症因子風暴的級聯反應及相關症狀（圖源：10.1186/s40425-018-0343-9）

除了器官移植和CAR-T細胞治療之外，近年來科學家還發現病毒感染也會誘發炎症因子風暴。

例如，2002年底SARS疫情爆發，一些重症患者出現以IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP10和MCP-1等水平升高為特徵的炎症因子風暴[5]。2005年高致病性禽流感病毒H5N1的爆發，出現炎症因子風暴的患者具有更高水平的MCP-1、CXCL10、CXCL9以及IL-8[6]。2012年開始在全世界蔓延的MERS冠狀病毒引起的細胞因子風暴主要與IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17相關[7]。

甚至連每年都會肆虐人間的季節性H1N1普通流感（甲流）也會引發炎症因子風暴，危重症患者的IL-15、IL-12p70和IL-6水平較高[8]。

我們不難看出，不同治療方式或者疾病導致的炎症因子風暴存在一定的差異，找到它們各自關鍵的因子，才能找到改善患者預後的方法。

尋找新冠肺炎炎症因子風暴的“風眼”

“武漢的普通型新冠肺炎患者在進展到重症或危重症的過程中，大部分都出現炎症因子風暴

1月29日，武漢金銀潭醫院和上海瑞金醫院團隊在《柳葉刀》上發表的99例新冠肺炎患者病例數據顯示，52%的患者IL-6水平升高[9]。

炎症因子風暴對人體器官組織的影響（圖源：10.1186/s40425-018-0343-9）

2月12日，重慶三峽中心醫院的研究人員發表研究論文[10]，他們分析了123例新冠肺炎患者的免疫細胞和細胞炎症因子的狀況。他們發現，

2月20日，中科大的團隊的論文發表，他們分析了33例重症新冠肺炎患者血液免疫學指標，發現新冠病毒會激活T細胞，產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6等因子[11]。隨後GM-CSF會進一步激活CD14+CD16+炎症性單核細胞，IL-6等炎症因子的水平進一步升高，從而形成炎症因子風暴，導致嚴重肺部和其他器官的免疫損傷。

新冠肺炎誘發炎症因子風暴的機制（DOI：10.1038/s41418-020-0530-3）

結合以上數據我們不難看出，IL-6與炎症因子風暴的形成密切相關。基於此，研究人員不禁猜想，阻斷IL-6和它的受體IL-6R結合，是不是就有可能阻斷炎症因子風暴呢？

此時，2017年獲批的抗IL-6R抗體託珠單抗很自然地就進入了研究人員的視野。

託珠單抗臨床研究顯神威

實際上，中科大的研究團隊在發現新冠肺炎患者發生炎症因子風暴的機制之後，第一時間就在中國科技大學第一附屬醫院（安徽省醫院）和安徽阜陽第二人民醫院組織開展了一個小型的臨床研究[12]。

在2020年2月5日到2月14日之間，他們招募了21名新冠肺炎患者，17人是重症，另外4人是危重症。其中有20人需要氧氣治療。

研究人員在給這些患者開展常規治療的同時，還給他們用上了託珠單抗。其中有18名患者只注射了一次託珠單抗，剩餘3名患者因在12小時之後再次發燒，又注射了一次相同劑量的託珠單抗。

託珠單抗阻斷炎症因子風暴的作用機制（DOI：10.2217/imt-2016-0020）

總體來看，所有患者在注射託珠單抗之後，體溫全部恢復正常，並且持續保持正常體溫。在那20名需要輸氧治療的患者中，有15名對氧氣的需求下降。在接受託珠單抗治療的第一天，就有一名患者不再需要呼吸機。還有一名重症患者在治療的5天后恢復意識。此外，CT檢測結果也顯示，有19名患者的肺病變吸收，其他兩名患者的狀況也有所改善。

截止他們論文發表時，有19名患者已出院，其中包括兩名危重症患者，他們的平均出院天數為13.5天。剩下兩名患者仍在醫院接受觀察，不過他們體溫正常，所有症狀都得到明顯改善。

基於此，研究人員認為，託珠單抗或許可以抑制重症新冠肺炎患者的病情惡化，並有效改善患者的臨床症狀。

新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）

實際上，很多奮戰在武漢抗疫一線的醫療團隊得出了幾乎一致的結論。“在我們接管新冠肺炎的早期，為了減輕患者的炎症因子風暴，我們也探索了很多種方法。”陳爾真院長說，“IL-6受體抑制劑和血液淨化都在我們接管的部分患者身上表現出很好的效果

前不久，國家衛生健康委辦公廳在彙集一線臨床治療的最新經驗之後，發佈了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[13]，與之前的版本相比，這一版加入“對於雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可試用託珠單抗治療”的建議。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》截圖

陳爾真院長認為，無論採用哪種治療方法，

“當前剩下的重症患者，多是之前留下來的重症病例。對這些患者的治療壓力非常大，他們要麼年紀大，要麼有基礎疾病，有700多例需要上呼吸機或葉克膜，治療起來非常困難。”陳爾真院長說，“儘管炎症因子風暴被控制住了，但是受損器官的恢復需要一段時間。此外他們的免疫功能有一定的紊亂，還有繼發細菌和真菌感染的二次打擊的可能。”

在陳爾真院長看來，對於剩下的患者要實現精準救治，對每個病人採取不同的策略，促進他們儘快恢復。

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[1].FERRARA J L M, Abhyankar S, Gilliland D G. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1[C]//Transplantation proceedings. 1993, 25(1): 1216-1217.

[2].Le R Q, Li L, Yuan W, et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell‐induced severe or life‐threatening cytokine release syndrome[J]. The oncologist, 2018, 23(8): 943.

[3].Teachey D T, Lacey S F, Shaw P A, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer discovery, 2016, 6(6): 664-679.

[4].Tisoncik J R, Korth M J, Simmons C P, et al. Into the eye of the cytokine storm[J]. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2012, 76(1): 16-32.

[5].Wong C K, Lam C W, Wu A K, et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2004, 136(1): 95-103.

[6].De Jong M D, Simmons C P, Thanh T T, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia[J]. Nature medicine, 2006, 12(10): 1203-1207.

[7].Mahallawi W H, Khabour O F, Zhang Q, et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile[J]. Cytokine, 2018: 8-13.

[8].Bermejo-Martin J F, de Lejarazu R O, Pumarola T, et al. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza[J]. Critical Care, 2009, 13(6): R201.

[9].Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[J]. The Lancet, 2020, 395(10223): 507-513.

[10].Wan S, Yi Q, Fan S, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP)[J]. medRxiv, 2020.

[11].Zhou Y, Fu B, Zheng X, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+ T cells and inflammatory CD14+ CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus[J]. bioRxiv, 2020.

[12].Xu X, Han M, Li T, et al.Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab[J]. ChinaXiv:202003.00026, 2020.

[13].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml?spm=C73544894212.P59511941341.0.0

本文作者 | BioTalker

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