正文
近年來，中國高尿酸血癥與痛風患病率急劇增加，亟需制訂基於國人研究證據的臨床循證指南。為此，中華醫學會內分泌學分會遵循國際通用GRADE分級方法，採用臨床循證指南制訂流程，由方法學家在內的多學科專家參與制訂了本指南。本指南包含3條推薦總則和針對10個臨床問題的推薦意見，涵蓋了高尿酸血癥與痛風的診斷、治療和管理；首次提出了亞臨床痛風、難治性痛風的概念和診治意見；首次對鹼化尿液相關問題進行了推薦；首次對痛風常見合併症藥物選擇進行了推薦。本指南旨在為臨床醫生和相關從業者對高尿酸血癥與痛風的診療決策提供最佳依據。
The prevalence of hyperuricemia and gout is increasing dramatically in China in recent years, which has urgently prompted a clinical practice guideline based on evidences from Chinese population. The Chinese Society of Endocrinology, Chinese Medical Association, began to prepare the guideline in 2018 and completed it in 2019. The guideline was developed following the standard procedures of evidence-based clinical practice guideline, with GRADE method, by multidisciplinary experts including methodologists. A systemic review of the literature concerning all aspects of diagnosis and management of hyperuricemia and gout was performed. Three overarching principles and recommendations for 10 key clinical questions were generated. The guideline also recommended for the first time the concept, diagnosis and treatment of subclinical gout and refractory gout, problems addressing urine alkalization, optimized drug options on co-morbidities. This guideline may provide the best strategy on hyperuricemia and gout management for physicians and stakeholders in China.
高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合徵。無論男性還是女性，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L，稱之為高尿酸血癥。血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度可在關節局部形成尿酸鈉晶體並沉積，誘發局部炎症反應和組織破壞，即痛風；可在腎臟沉積引發急性腎病、慢性間質性腎炎或腎結石，稱之為尿酸性腎病。許多證據表明，高尿酸血癥和痛風是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素，是過早死亡的獨立預測因子[1]。高尿酸血癥和痛風是多系統受累的全身性疾病，已受到多學科的高度關注，其診治也需要多學科共同參與。
高尿酸血癥與痛風是一個連續、慢性的病理生理過程，其臨床表型具有顯著的異質性。隨著新的更敏感、更特異的影像學檢查方法的廣泛應用，無症狀高尿酸血癥與痛風的界限漸趨模糊[2,3]。因此，對其管理也應是一個連續的過程，需要長期、甚至是終生的病情監測與管理。
高尿酸血癥在不同種族患病率為2.6%～36%[4,5,6]，痛風為0.03%～15.3%[7]，近年呈現明顯上升和年輕化趨勢[4,8,9]。Meta分析顯示，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風為1.1%[10]，已成為繼糖尿病之後又一常見代謝性疾病。目前，我國廣大醫務工作者對高尿酸血癥與痛風尚缺乏足夠的重視，在對其診斷、治療及預防等的認知方面存在許多盲區與誤區，存在診療水平參差不齊、患者依從性差、轉歸不良等狀況[11,12]。
近10年來，臨床循證指南為臨床醫生提供了合理、安全、規範的診療準則，已成為發達國家臨床決策的主要依據[13]。目前具有全球影響力的痛風診療指南主要為2012年美國風溼病學會(ACR)和2015年ACR/歐洲抗風溼聯盟(EULAR)制訂的指南，但均未涉及無症狀高尿酸血癥[14,15,16,17]。此外，以GRADE系統為代表的證據分級系統已成為國內外指南常用分級方法。自2009年以來，我國多個學科專家共識或指南從本專業角度對高尿酸血癥與痛風診療進行了一定的規範，對該病的診治發揮了一定的指導作用[18,19,20,21,22,23]。然而，尚缺乏基於臨床循證指南制訂方法且由多學科參與的高尿酸血癥與痛風診療指南。鑑於此，中華醫學會內分泌學分會遵循國際通用GRADE分級系統，採用臨床循證指南制訂方法和工作流程，由方法學家在內的多學科專家參與，制訂了《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》。本指南旨在為臨床醫生和相關從業者在高尿酸血癥與痛風預防、診斷及治療方面提供臨床決策依據，減少不恰當治療，識別和規避潛在的有害治療，提高治療的規範性，並有效利用醫療資源。
本指南針對高尿酸血癥與痛風10個臨床問題，以3條總則和10條推薦意見呈現。前者是所有患者都應遵守的治療原則，後者是針對特定目標人群和臨床情況的建議。圖1彙總了本指南推薦的高尿酸血癥與痛風診治流程。
注：ULT:降尿酸治療；NSAID:非甾體類抗炎藥；CKD:慢性腎臟病；COX-2：環氧合酶2；IL-1：白細胞介素1；TNF-α：腫瘤壞死因子α；VAS：視覺模擬評分法
圖1 高尿酸血癥與痛風診治流程圖
一、推薦總則
1．建議所有高尿酸血癥與痛風患者保持健康的生活方式：包括控制體重、規律運動；限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入；鼓勵奶製品和新鮮蔬菜的攝入及適量飲水；不推薦也不限制豆製品(如豆腐)的攝入。
痛風是與生活方式相關的疾病，與長期高熱量飲食和大量酒精攝入密切相關。Choi等[24]隊列研究顯示，體重增加是痛風發生的獨立危險因素(RR＝1.99，P<0.01)，體重減輕則有保護作用(RR＝0.61, P<0.01)。Meta分析也表明，體重下降可顯著提高尿酸控制的達標率，降低痛風急性發作頻率[25]。與西方飲食(指大量攝入紅肉及加工肉類、炸薯條、精糧、甜食和餐後甜點)相比，DASH飲食(指大量攝入水果、蔬菜、堅果、豆類、低脂奶製品和全麥/雜糧，限制攝入鈉、含糖甜食及飲料、紅肉及加工肉類)明顯降低痛風發生率。Meta分析顯示，酒精攝入與痛風發病風險呈正相關[26]。其中重度飲酒者，痛風發病風險增加2.64倍。甜味劑果糖應用廣泛，meta分析顯示，富含果糖的飲料和水果明顯增加血尿酸水平，與痛風發病風險呈正相關(RR＝1.62, P<0.000 1)[27]。有研究提示，豆類食品的嘌呤含量因加工方式而異[28]，因此不推薦也不限制豆製品的攝入。
2．建議所有高尿酸血癥與痛風患者知曉並終生關注血尿酸水平的影響因素，始終將血尿酸水平控制在理想範圍：血尿酸水平升高是高尿酸血癥和痛風及其相關合並症發生、發展的根本原因。血尿酸長期達標可明顯減少痛風發作頻率、預防痛風石形成、防止骨破壞、降低死亡風險及改善患者生活質量，是預防痛風及其相關合並症的關鍵。所有患者應知曉需要終生將血尿酸水平控制在目標範圍240～420 μmol/L，併為此可能需要長期甚至終身服用降尿酸藥物。2018年的meta分析結果顯示，降尿酸藥物依從性平均為47%(17%～83.5%)[29]。與僅有全科醫生參與的常規管理相比，有專職護士參與的患者管理，2年內血尿酸控制達標率由29.7%升至95%，痛風發作頻率(每年>2次)由24.3%降至8%，痛風患者每人每年節約治療費用5 066英鎊[30]。大部分患者需終生降尿酸藥物治療；部分患者，若低劑量藥物能夠維持長期尿酸達標且沒有痛風石的證據，可嘗試停用降尿酸藥物，但仍需定期監測血尿酸水平，維持血尿酸水平在目標範圍。
3．建議所有高尿酸血癥與痛風患者都應瞭解疾病可能出現的危害，並定期篩查與監測靶器官損害和控制相關合並症：應告知所有患者高尿酸血癥和痛風是一種慢性、全身性疾病，可導致多個靶器官的損傷，可能影響預期壽命，應定期監測靶器官損害並及時處理相關合並症。高尿酸血癥與痛風、腎結石和慢性腎病有明確的因果關係，同時越來越多的研究發現，血尿酸升高是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的獨立危險因素[31]。合併腎損害的無症狀高尿酸血癥患者，降尿酸治療可明顯改善其腎功能、延緩慢性腎功能不全的進展[31]，顯著降低高血壓患者收縮壓和舒張壓水平[32]。因此推薦定期篩查與監測靶器官損害和相關合並症，以期早期發現、早期治療，改善患者總體預後。
二、推薦意見
1．問題1：
痛風的診斷及高尿酸血癥的臨床分型。痛風的診斷推薦採用2015年ACR/EULAR的分類標準(1B)；無症狀高尿酸血癥患者，關節超聲、雙能CT或X線發現尿酸鈉晶體沉積和(或)痛風性骨侵蝕可作為亞臨床痛風的診斷依據(2C)；建議年輕起病或有家族史的痛風患者依據24 h尿尿酸排洩量和腎臟尿酸排洩分數(FEUA)進行高尿酸血癥的臨床分型(2B)。
2015年ACR/EULAR共同推出新版痛風分類標準[33]，將"至少發生1次關節腫脹、疼痛或觸痛"作為診斷流程准入的必要條件。"在關節或滑膜液中發現尿酸鈉結晶，或出現痛風石"作為確診的充分條件。若不符合此項充分條件，則依據臨床症狀、體徵、實驗室及影像學檢查結果累計賦分，≥8分可臨床診斷痛風，可藉助計算機人工智能輔助系統快速診斷[34]。
近年來，隨著高頻超聲[35]、雙能CT[3]等影像檢查手段的廣泛應用，發現無症狀高尿酸血癥患者關節及周圍組織可出現尿酸鹽晶體沉積甚至骨侵蝕現象，提示無症狀高尿酸血癥和痛風是一個連續的病理過程。專家小組認為，對於無症狀高尿酸血癥患者，如影像學檢查發現尿酸鈉晶體沉積和(或)痛風性骨侵蝕，可診斷為亞臨床痛風，並啟動相應的治療。
2006年EULAR指南推薦對年輕起病或有年輕起病家族史的痛風患者，起始降尿酸藥物治療前應檢測腎臟尿酸排洩情況，以指導降尿酸藥物的選擇[36]。傳統高尿酸血癥的分型多采用腎臟FEUA或24 h尿尿酸排洩量(UUE)單一指標，導致同一患者根據不同的分型方法得到不同的分型結果。2018年中國年輕痛風患者隊列研究顯示，部分患者UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1，FEUA<5.5%，如果按照單一UUE分型，將被歸類為生成過多型；如果按照單一FEUA分型，將被歸類為排洩減少型[37]。顯然依靠單一指標分型，其結果一致性差，不能精準指導臨床實踐。Ichida及Matsuo等[38]結合臨床及基因檢測結果，建議高尿酸血癥的分型應根據UUE和FEUA綜合判定，可分為：(1)腎臟排洩不良型：UUE≤600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA<5.5%；(2)腎臟負荷過多型：UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA≥5.5%；(3)混合型：UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA<5.5%；(4)其他型：UUE≤600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA≥5.5%。由於該建議充分考慮了低嘌呤飲食狀態下，24 h腎臟尿酸排洩總量和腎臟尿酸排洩率兩個指標，分型更加準確，因此，本指南推薦參照上述方法對高尿酸血癥進行臨床分型。
2．問題2：
無症狀高尿酸血癥患者起始降尿酸藥物治療的時機和控制目標。建議無症狀高尿酸血癥患者出現下列情況時起始降尿酸藥物治療：血尿酸水平≥540 μmol/L(2B)或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合併症之一：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2期)(2B)。無合併症者，建議血尿酸控制在<420 μmol/L；伴合併症時，建議控制在<360 μmol/L(2C)。
對於無症狀高尿酸血癥患者的藥物治療，各國指南觀點不一[19,23,39,40,41]，歐美指南[39,40]多不推薦，而亞洲國家如日本、中國[19,23,41]多持積極態度。多項觀察性研究結果顯示，高尿酸血癥與多種疾病的發生、發展相關。血尿酸每增加60 μmol/L，高血壓發病相對危險增加1.4倍，新發糖尿病的風險增加17%[42]，冠心病死亡風險增加12%[43]。Meta分析顯示，血尿酸水平≤360 μmol/L時痛風發生率為0.8/1 000人年，血尿酸水平≥600 μmol/L時痛風發生率為70.2/1 000人年。血尿酸水平越低，痛風發生率越低，如血尿酸水平長期保持<360 μmol/L，痛風發生率明顯降低[44]。2019年，Kojima等[45]的多中心前瞻性隨機對照研究(FREED)顯示，對無症狀高尿酸血癥患者進行非布司他干預能夠顯著降低心腦血管不良事件的發生率，並延緩腎功能不全的進展。
3．問題3：
痛風患者起始降尿酸藥物治療的時機及控制目標。痛風患者，建議血尿酸≥480 μmol/L時，開始降尿酸藥物治療(2C)；血尿酸≥420 μmol/L且合併下列任何情況之一時起始降尿酸藥物治療：痛風發作次數≥2次/年、痛風石、慢性痛風性關節炎、腎結石、慢性腎臟疾病、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病、心力衰竭和發病年齡<40歲(2B)；建議痛風急性發作完全緩解後2～4周開始降尿酸藥物治療，正在服用降尿酸藥物的痛風急性發作患者，不建議停用降尿酸藥物(2B)。建議痛風患者控制血尿酸<360 μmol/L，合併上述情況之一時，控制血尿酸水平<300 μmol/L(2B)；不建議將血尿酸長期控制在<180 μmol/(2B)。
國內外學者均建議在痛風發作控制2～4周後起始降尿酸藥物治療；已服用降尿酸藥物治療的患者，急性發作期不建議停藥[41,46,47,48,49]。針對特殊人群，包括頻發性痛風(急性發作≥2次/年)、痛風石、腎石症、發病年齡<40歲、血尿酸水平>480 μmol/L、存在合併症(腎損害、高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭)等，一經確診即應考慮降尿酸治療[17]。
證據顯示，患者血尿酸<360 μmol/L，1年內痛風複發率<14%，血尿酸>480 μmol/L，年複發率超過50%[50]；血尿酸長期控制在<360 μmol/L時，不僅可使尿酸鹽結晶溶解，晶體數量減少、體積縮小，同時還可避免新的結晶形成[51]。有效的降尿酸治療，還能改善痛風患者的心臟、腎臟合併症，降低死亡率[52]。痛風患者血尿酸控制目標，不同國家和地區指南意見比較統一[18,39,53,54]。2016年EULAR痛風管理推薦意見、2018年中國臺灣地區多學科共識[17,18]均建議對血尿酸的管理遵循個體化治療原則，推薦所有痛風患者血尿酸水平控制<360 μmol/L，嚴重痛風患者血尿酸水平控制<300 μmol/L，不推薦將血尿酸長期控制在<180 μmol/L。
4．問題4：
高尿酸血癥與痛風患者降尿酸藥物的選擇。選擇降尿酸藥物時，應綜合考慮藥物的適應證、禁忌證和高尿酸血癥的分型。推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸治療的一線用藥(1B)；推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無症狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥(1B)；單藥足量、足療程治療，血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯用(1C)。
別嘌醇是第一個用於高尿酸血癥和痛風患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有良好降尿酸效果，尤其適用於尿酸生成增多型的患者。多國指南均推薦別嘌醇為高尿酸血癥和痛風患者降尿酸治療的一線用藥，建議從小劑量起始，並根據腎功能調整起始劑量、增量及最大劑量[14,17,20,21,49]。雖然其療效顯著、價格低廉，但在中國人群中使用應特別關注別嘌醇超敏反應(中國臺灣地區超敏反應發生率為2.7%[55])，一旦發生，致死率高達30%。已證實，別嘌醇超敏反應的發生與HLA-B*5801存在明顯相關性，且漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%～20%。因此，對於HLA-B*5801陽性患者，國內外指南均不推薦使用別嘌醇。根據成本-效益分析研究，對亞裔人群使用別嘌醇之前應進行HLA-B*5801基因檢測，特別是eGFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1的高尿酸血癥和痛風患者[56,57]。
非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，有良好的降尿酸效果[58]，尤其適用於慢性腎功能不全患者。由於其價格昂貴及潛在的心血管風險，歐美指南多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥，僅在別嘌醇不耐受或療效不佳時使用[59]。但隨著非布司他價格的降低，以及亞裔人群中其增加心源性猝死風險並無足夠的證據[60]，專家組推薦[14,20]非布司他為痛風患者的一線降尿酸藥物，起始劑量為20 mg/d，2～4周後血尿酸水平仍未達標，可增加20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。但在合併心腦血管疾病的老年人中應謹慎使用，並密切關注心血管事件。
苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白1(URAT-1)，抑制腎小管尿酸重吸收，以促進尿酸排洩，特別適用於腎尿酸排洩減少的高尿酸血癥和痛風患者。對於尿酸合成增多或有腎結石高危風險的患者不推薦使用。服用苯溴馬隆時應注意大量飲水及鹼化尿液。由於苯溴馬隆在白種人有引起爆發性肝壞死報道[61]，歐洲指南多作為二線藥物推薦，但亞裔人中罕有報道，可能與亞裔人群CYP2C9基因多態性不同有關。鑑於此，專家組推薦苯溴馬隆作為高尿酸血癥與痛風降尿酸治療的一線用藥，建議起始劑量為25 mg/d，2～4周後血尿酸水平仍未達標，可增加25 mg/d，最大劑量為100 mg/d。建議在使用過程中密切監測肝功能，在合併慢性肝病患者中，應謹慎使用苯溴馬隆。
對於單藥充分治療血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，以提高尿酸達標率[62]。
5．問題5：
高尿酸血癥與痛風患者鹼化尿液的方法和控制目標。建議當高尿酸血癥與痛風患者晨尿pH值<6.0，尤其是正在服用促尿酸排洩藥物時，定期監測晨尿pH值(2C)，可應用簡易尿pH儀自行監測(2C)。pH值<6.0時，建議服用枸櫞酸製劑、碳酸氫鈉鹼化尿液，使晨尿pH值維持在6.2～6.9，以降低尿酸性腎結石的發生風險和利於尿酸性腎結石的溶解(2C)。
低pH尿(尿pH<6)是尿酸性腎結石形成的重要原因。促尿酸排洩藥物如苯溴馬隆，可導致尿尿酸濃度明顯升高，增加尿酸性腎結石形成的風險。尿pH值在24 h內變化較大，應以24 h尿pH值作為金標準，但臨床留取24 h尿，患者依從性差[63]。因此建議，晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排洩藥物的患者應定期監測晨尿pH值。已有腎結石的患者，需保持任意時間尿pH值在6.1～7.0，因尿pH>7雖然增加尿尿酸溶解度，但卻增加了鈣鹽結石的發生率，因此推薦高尿酸血癥與痛風患者的最佳晨尿pH值為6.2～6.9。有研究顯示，便攜式pH儀與實驗室臺式pH檢測儀具有較好的一致性，適合家用，但需注意電極的維護[64]。
鹼化尿液是預防和溶解尿酸性腎結石的主要方法[18,22,53,65,66]。常用藥物為碳酸氫鈉和枸櫞酸製劑。碳酸氫鈉適用於慢性腎功能不全合併代謝性酸中毒患者。劑量0.5～1.0 g口服，3次/d。不良反應主要為脹氣、胃腸道不適；長期應用需警惕血鈉升高及高血壓[19]。血中碳酸氫根濃度>26 mmol/L，將增加心力衰竭的風險；血碳酸氫根濃度<22 mmol/L，則增加腎臟疾病的風險。因此，在使用碳酸氫鈉鹼化尿液過程中，血中碳酸氫根濃度應該維持在22～26 mmol/L。枸櫞酸鹽製劑主要用於尿酸性腎結石、胱氨酸結石及低枸櫞酸尿患者。使用劑量主要根據尿pH值決定，一般用量9～10 g/d，療程2～3個月。第一次使用前需檢查腎功能和電解質，當與保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)降壓藥、非甾體類抗炎藥(NSAID)聯用時，易引起高鉀血癥，應注意監測。禁用於急慢性腎功能衰竭、嚴重酸鹼平衡失調、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化鈉絕對禁用患者。
6．問題6：
痛風急性發作期的抗炎鎮痛治療。痛風急性發作期，推薦儘早使用小劑量秋水仙鹼或NSAID(足量、短療程)，對上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌的患者，推薦全身應用糖皮質激素(1B)；有消化道出血風險或需長期使用小劑量阿司匹林患者，建議優先考慮選擇性環氧化酶2(COX-2)抑制劑(2B)；痛風急性發作累及多關節、大關節或合併全身症狀的患者，建議首選全身糖皮質激素治療(2B)；疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分≥7分，或≥2個大關節受累，或多關節炎，或一種藥物療效差的患者，建議兩種抗炎鎮痛藥物聯合治療，如小劑量秋水仙鹼與NSAID或小劑量秋水仙鹼與全身糖皮質激素聯用(2C)。
痛風急性發作的抗炎鎮痛治療各國指南、共識推薦意見基本相似。秋水仙鹼是第一個用於痛風抗炎鎮痛治療的藥物，目前仍是痛風急性發作的一線用藥。研究顯示，與大劑量用藥相比，小劑量秋水仙鹼治療急性痛風同樣有效，且不良反應明顯減少[67]。因此推薦急性痛風發作時，秋水仙鹼首劑1 mg，1 h後追加0.5 mg，12 h後改為0.5 mg qd或bid。秋水仙鹼是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑存在時，血液中秋水仙鹼的濃度增加。因此正在使用P-糖蛋白或強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、紅黴素、克拉黴素、環孢素、那非那韋、利托那韋、地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米等)及經CYP3A4代謝的藥物(如他汀類降脂藥)的患者，慎用秋水仙鹼或減量使用。
NSAID也是痛風急性期一線用藥，建議早期足量服用。首選起效快、胃腸道不良反應少的藥物。老齡、腎功不全、既往有消化道潰瘍、出血、穿孔的患者應慎用。痛風急性發作時，選擇性COX-2抑制劑(依託考昔)治療2～5 d時疼痛緩解程度與非選擇性NSAID(吲哚美辛和雙氯芬酸)相當，但胃腸道不良反應和頭暈的發生率明顯減低[68]。非選擇性NSAID可能影響小劑量阿司匹林的抗凝活性[69]，增加上消化道不良反應。對於需長期服用小劑量阿司匹林的痛風患者，建議優先考慮選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布)與阿司匹林聯用。所有NSAID均可能導致腎臟缺血，誘發和加重急慢性腎功能不全[70]。因此，對於痛風合併腎功能不全患者，建議慎用或禁用NSAID，GFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1時不建議長程使用，GFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1時禁用。
糖皮質激素在痛風急性發作期鎮痛效果與NSAID相似，但能更好地緩解關節活動痛。目前歐美指南多推薦糖皮質激素作為一線抗炎鎮痛藥物[14,48]。為防止激素濫用及反覆使用增加痛風石的發生率[71,72]，專家組將糖皮質激素推薦為二線鎮痛藥物，僅當痛風急性發作累及多關節、大關節或合併全身症狀時，才推薦全身應用糖皮質激素治療，建議口服強的松0.5 mg·kg－1·d－1，3～5 d停藥；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎劑量交換[14,20]。當痛風急性發作累及1～2個大關節時，建議有條件者可抽吸關節液後，行關節腔糖皮質激素治療。
對於嚴重的急性痛風發作(疼痛VAS≥7)、多關節炎或累及≥2個大關節者，建議使用2種或以上鎮痛藥治療[14]，包括秋水仙鹼與NSAID、秋水仙鹼與口服糖皮質激素聯合使用以及關節腔糖皮質激素注射與其他任何形式的組合。本指南不建議口服NSAID和全身糖皮質激素聯用。
7．問題7：
痛風患者降尿酸藥物治療初期預防痛風發作措施。痛風患者降尿酸治療初期，推薦首選小劑量(0.5～1 mg/d)秋水仙鹼預防痛風發作，至少維持3～6個月(1A)；對於腎功能不全患者，建議根據eGFR調整秋水仙鹼用量(2B)；不能耐受秋水仙鹼的患者，建議小劑量NSAID(不超過常規劑量的50%)或糖皮質激素(強的松≤10 mg/d)預防發作，至少維持3～6個月(2B)；建議小劑量起始降尿酸藥物，緩慢加量，以避免或減少痛風發作(2B)。
長期降尿酸治療是根治痛風的關鍵。痛風患者開始服用降尿酸藥物後，由於血尿酸水平的波動可引起關節內外的痛風石或尿酸鹽結晶溶解，導致痛風性關節炎反覆發作。降尿酸治療初期(3～6個月)，血尿酸水平顯著降低，約12%～61%的患者可出現痛風反覆發作[44,73]，繼續治療8～12個月，痛風發作頻率可顯著降低[74]；如同時給予小劑量秋水仙鹼(0.5～1.0 mg/d)，3～6個月內痛風發作頻率下降至20%左右[73]。國內外指南均推薦首選小劑量(0.5～1.0 mg/d)秋水仙鹼預防痛風發作，至少維持3～6個月[17,46,49,75]。對於腎功能不全患者，建議根據eGFR調整秋水仙鹼用量[19]。eGFR 35～59 ml·min－1·(1.73 m2)－1時，秋水仙鹼最大用量0.5 mg/d；eGFR 10～34 ml·min－1·(1.73 m2)－1時，秋水仙鹼最大用量0.5 mg/次，隔日1次，eGFR<10 ml·min－1·(1.73 m2)－1時禁用秋水仙鹼。
對秋水仙鹼不耐受的患者，國內外指南均推薦使用小劑量NSAID作為預防痛風發作的二線藥物。降尿酸治療期間，小劑量NSAID(萘普生250 mg bid、消炎痛50 mg bid)可明顯降低痛風發作頻率[14,76]。藥物劑量和療程與藥物的不良反應相關。雖有大量研究資料顯示選擇性COX-2抑制劑長期使用胃腸道副作用明顯小於非選擇性NSAID，但目前尚無證據支持，預防痛風發作首選選擇性COX-2抑制劑。
對於秋水仙鹼和NSAID不耐受或存在禁忌的患者，如慢性腎功能不全，國內外指南均推薦使用小劑量糖皮質激素(強的松≤10 mg/d)作為預防痛風發作用藥。有研究顯示，小劑量糖皮質激素可明顯降低痛風發作頻率，療效與NSAID相當，但略低於秋水仙鹼[76]。
NSAID和糖皮質激素長期使用時，需同時口服胃粘膜保護劑。此外，應密切關注心血管安全性、肝腎毒性、胃腸道反應及骨質疏鬆等藥物不良反應。
有研究提示[73]，小劑量起始降尿酸藥物，緩慢加量，有助於降低降尿酸藥物治療初期痛風急性發作的風險。
8．問題8：
難治性痛風的定義和治療原則。難治性痛風是指具備以下三條中至少一條：(1)單用或聯用常規降尿酸藥物足量、足療程，但血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受規範化治療，痛風仍發作≥2次/年；(3)存在多發性和(或)進展性痛風石(2C)。治療方面建議將聚乙二醇重組尿酸酶製劑用於難治性痛風的降尿酸治療(2B)；疼痛反覆發作、常規藥物無法控制的難治性痛風患者，可考慮使用白細胞介素1(IL-1)或腫瘤壞死因子α(TNF-α)拮抗劑(2C)；如痛風石出現局部併發症(感染、破潰、壓迫神經等)或嚴重影響生活質量時，可考慮手術治療(2C)。
難治性痛風的定義及其治療原則是目前廣大臨床醫生普遍關注的重點，迄今國內外尚缺乏共識。2008年Fels和Sundy[77]認為，難治性痛風應同時具備以下兩條：持續存在的痛風臨床表現；血尿酸始終不能降至360 μmol/L以下。該類患者常表現為關節持續腫脹、疼痛、多發性痛風石和關節破壞、生活質量差等。由於依從性差、對降尿酸藥物不耐受或合併慢性腎臟疾病降尿酸藥物劑量受限等原因，患者血尿酸常不能降至360 μmol/L以下。近年來多項難治性痛風的臨床研究將基線血尿酸≥480 μmol/L，且存在下列臨床特徵中的至少一條定義為難治性痛風[78,79]：(1)在過去18個月，痛風發作3次以上；(2)至少1個痛風石；(3)持續性關節疼痛或者影像學顯示痛風相關的關節損傷；(4)別嘌醇治療存在禁忌，或使用最大劑量別嘌醇治療3個月以上時血尿酸仍不達標者。本指南基於現有文獻及共識意見給出上述定義[46,47]。
難治性痛風的治療原則主要包括兩點：降低血尿酸水平和改善臨床症狀。在降低血尿酸水平方面，普瑞凱希(Pegloticase，聚乙二醇重組尿酸酶製劑)對大部分難治性痛風有較好的療效，且其藥代動力學不受年齡、性別、體重和肌酐清除率的影響[80]，可用於傳統降尿酸治療無效的難治性痛風[81]。普瑞凱希8 mg，每2周給藥1次療效最好，不良反應最小。普瑞凱希靜脈注射的不良反應(肌肉骨骼疼痛、臉紅、紅斑、噁心/嘔吐、呼吸困難、頭疼、血壓變化、蕁麻疹)發生率為20%～40%[82]，該現象多發生於抗普瑞凱希抗體滴度高的患者，因此在用藥前需給予抗組胺藥物和糖皮質激素預防以降低不良反應的發生[81]。對於葡萄糖6磷酸酶(G-6-pase)缺陷的患者，應避免使用普瑞凱希，以防止增加溶血和高鐵血紅蛋白血癥的發生風險[81]。對於伴有心血管疾病患者應避免使用普瑞凱希，以防加重心衰。雖然尿酸氧化酶在中國尚未上市，但原研藥已引入中國，且仿製品正在開發。基於現有研究及以往指南建議[17,47,52,75]，本指南建議普瑞凱希用於難治性痛風的降尿酸治療。
近年來，新型痛風抗炎鎮痛藥物IL-1拮抗劑逐漸用於痛風的治療和預防。國際上已批准用於風溼性疾病的IL-1拮抗劑主要有阿納白滯素(Anakinra)、卡那單抗(Canakinumab)和利納西普(Rilonacept)，均未在中國上市。ACR分別於2011年、2012年推薦阿納白滯素和卡那單抗用於嚴重的急性痛風性關節炎的治療[15]。2013年卡那單抗被歐洲藥品管理局(EMA)批准用於不耐受或常規抗炎鎮痛藥物存在禁忌的痛風。利納西普雖然預防痛風有效，但尚未得到國際權威機構的推薦。
對於存在痛風石並出現局部併發症(感染、破潰、壓迫神經等)或嚴重影響生活質量的患者，可考慮手術治療[39,83]。
9．問題9：
高尿酸血癥與痛風合併慢性腎臟疾病時降尿酸藥物的選擇。高尿酸血癥與痛風合併慢性腎臟疾病患者，推薦根據慢性腎臟疾病分期，個體化選擇降尿酸藥物及劑量(1C)；建議eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1時降尿酸藥物優先考慮非布司他(2C)。
慢性腎臟疾病是高尿酸血癥與痛風患者常見合併症，為避免腎功能受損影響藥物代謝和排洩，導致藥物蓄積中毒，國內外專家均建議應根據腎功能分期合理選擇降尿酸藥物，及時調整藥物的起始劑量和最大劑量[17,21,49,57]。
別嘌醇進入體內後，在肝臟代謝為有活性的羥嘌呤醇，全部經腎臟排出體外，腎功能不全時易在體內蓄積，增加藥物中毒風險[57]。因此建議，CKD1～2期[eGFR≥60 ml·min－1·(1.73 m2)－1]時，別嘌醇起始劑量為100 mg/d，每2～4周增加100 mg/d，最大劑量800 mg/d。CKD 3～4期[eGFR 15～59 ml·min－1·(1.73 m2)－1]時，起始劑量50 mg/d，每4周增加50 mg/d，最大劑量200 mg/d。CKD 5期[eGFR<15 ml·min－1·(1.73 m2)－1]禁用。
苯溴馬隆口服後50%被吸收，其代謝產物主要通過膽道排洩，在輕中度腎功能不全患者，具有良好的降尿酸作用且不導致藥物蓄積和腎臟進一步損害[84]。對於CKD 4～5期[eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1]患者不推薦使用。
非布司他口服後主要在肝臟代謝，經腎臟和腸道雙通道排洩，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護作用更佳[84,85,86]。有研究表明，非布司他對合並4～5期慢性腎臟疾病的痛風患者仍有一定的治療效果[86]。對CKD 4～5期患者，非布司他推薦起始劑量為20 mg/d，最大劑量40 mg/d[57]。
10．問題10：
高尿酸血癥與痛風患者有合併症時相關藥物的選擇。高尿酸血癥與痛風患者合併高血壓時，建議降壓藥物首選氯沙坦和(或)鈣通道阻滯劑(2C)，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等單獨用於降壓治療(1C)；合併高三酰甘油血癥時，調脂藥物建議首選非諾貝特；合併高膽固醇血癥時，調脂藥物建議首選阿託伐他汀鈣(2B)；合併糖尿病時，建議優先選擇兼有降尿酸作用的降糖藥物，次選不升高血尿酸的藥物(2C)。
高尿酸血癥與痛風常合併高血壓、脂代謝紊亂和糖尿病等，這些疾病相互影響、互為因果。因此，堅持"綜合治療"的原則[87]，選擇兼有降尿酸作用的藥物、避免升尿酸藥物。
高尿酸血癥與痛風患者中47.2%～77.7%合併高血壓。迄今僅發現氯沙坦和鈣通道阻滯劑(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如氨氯地平，長效鈣通道阻滯劑如西尼地平)在降壓的同時，兼有降尿酸作用[88]，並可降低痛風發作風險。排鉀利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和非氯沙坦血管緊張素II受體阻滯劑均明顯增加痛風發生風險[89]。因此建議降壓藥物首選氯沙坦和(或)鈣通道阻滯劑，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨用於降壓治療。
高尿酸血癥與痛風患者中67%合併脂代謝紊亂。非諾貝特通過抑制URAT1，抑制腎近端小管尿酸重吸收，促進腎臟尿酸排洩[90]。阿託伐他汀鈣通過促進腎臟尿酸排洩[91]降低血尿酸水平。因此推薦合併高三酰甘油血癥時，調脂藥物建議首選非諾貝特。合併高膽固醇血癥患者，調脂藥物建議首選阿託伐他汀鈣。
高尿酸血癥與痛風患者中12.2%～26.9%合併糖尿病。目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑和二甲雙胍等。胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽和艾塞那肽均不影響血尿酸水平，但艾塞那肽可增加24 h尿酸排洩量和排洩分數，並改善尿pH[92]。胰島素通過激活URAT1，促進腎近端小管尿酸重吸收。痛風合併糖尿病患者，胰島素治療後血尿酸水平平均升高75 μmol/L[93]，因此建議合併糖尿病時，降糖藥物優先選擇兼有降尿酸作用的藥物，次選對血尿酸水平無不良影響的藥物。
三、總結和展望
臨床循證指南堅持以患者為中心原則，更多關注不同的患者群體，關注臨床工作中的具體問題，具有更好的實用性和時效性。指南制訂者基於本種族特點、文化背景和本國資源，制訂可行性更好的指南，為患者、醫務工作者、衛生管理者以及企業提供了決策依據。
本指南採用國際最新臨床循證指南制訂方法，遴選目前高尿酸血癥與痛風各相關專業臨床醫生最關注和棘手的問題，採納最新國內外研究證據，並結合患者偏好和經濟學研究，權衡利弊，對重要臨床問題進行分級推薦，以期為各相關群體提供目前該領域最佳臨床決策依據。
1．本指南的特色：
與國內外指南相比，本指南提出了一些新的觀點和推薦意見。首先，基於新的經濟學研究證據和新的診療方法，在總則中我們提出患者對疾病認知的重要性以及高尿酸血癥與痛風需長期乃至終生治療的概念，對患者教育、血尿酸達標治療、靶器官損害及合併症的監測和處理進行了推薦；第二，根據新近影像學研究成果，我們提出"亞臨床痛風"的概念。2019年，全球著名的痛風、高尿酸血癥和晶體性疾病學術組織G-CAN對高尿酸血癥和痛風領域相關概念和術語進行了規範，提出無關節炎臨床症狀而有尿酸鈉晶體沉積和(或)痛風性骨侵蝕影像證據的患者應診斷為間歇期痛風[94,95]。基於上述證據及我國疾病命名習慣，指南專家小組認為，對於無症狀高尿酸血癥患者，如影像學檢查發現尿酸鈉晶體沉積和(或)痛風性骨侵蝕，即可診斷為亞臨床痛風，從而及時啟動相應的處理。第三，對鹼化尿液相關問題給予明確推薦，包括晨尿pH值的控制目標，晨尿pH值監測的方法與工具及鹼化尿液藥物的選擇依據等，具有更好的可行性。第四，首次採納成本-效益分析的研究結果，對患者教育、HLA-B*5801檢測及非布司他的使用進行了基於經濟學研究證據的推薦，為患者參與確定治療方案和公共衛生政策的制訂提供了依據；第五，高尿酸血癥與痛風群體極易合併高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化以及慢性腎病，合併症用藥成為臨床醫生非常關注的問題，本指南檢索和評估最新研究結果，首次對合並症的相關用藥進行了推薦，並提出多病並存時"綜合治療"的理念；第六，在臨床問題的遴選和重要性排序中，難治性痛風的診治居第10位，基於全面的文獻檢索和解讀，本指南明確提出"難治性痛風"的概念並對其管理和治療方案進行了詳細推薦；第七，NSAID是痛風發作期和預防發作常用藥物，基於最新的有效性、安全性和經濟學證據，我們對選擇性COX-2抑制劑的合理選擇給出了明確推薦意見。
2．本指南與其他指南的不同之處：
指南制訂過程中，充分考慮中國患者的種族特異性和我國當前的衛生健康資源和醫療實踐狀況，形成了數條與國外指南/共識不同的推薦意見。其一，對全身糖皮質激素在急性痛風抗炎鎮痛治療中的應用做了嚴格限制，並特別註明需關注糖皮質激素的不良反應；其二，關節腔穿刺是一種有創操作，對技術有一定要求，在我國痛風從業者中尚未全面開展，因此未對關節腔激素治療形成推薦意見；其三，指南採納了我國的研究結果，對別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的起始劑量和劑量調整的推薦意見均不同於歐美國家和日本的指南。有些在國外指南中已有推薦、國內尚未上市的藥物(如重組尿酸氧化酶)，基於國外證據進行了推薦，使指南具有一定的前瞻性。
3．展望：
綜上所述，《指南》推薦意見更加關注臨床實踐的真實情況，堅持以患者為中心原則，關注不同疾病時期、不同合併症的患者，關注特殊人群和患者偏好，並與我國當前國情相結合，使得指南更具實踐的可行性。指南撰寫亦不同於以往國內的指南/共識，除逐條呈現推薦意見和推薦說明，同時解釋了推薦意見形成的方法和過程以及推薦依據的強度和限制性，將意見產生過程以透明、可追蹤的形式在指南中呈獻給讀者。
一部指南並不能解決所有的問題，這就要求臨床工作者面對具體患者時在遵循指南推薦原則的基礎上結合患者的具體情況綜合考慮，採取最有利於當前情況的診療措施。同時，有些臨床醫生關注的問題在本指南中因為證據過少，沒有提交指南專家小組投票，例如，尿酸正常痛風患者的治療、生殖期藥物安全性、非布司他在無症狀高尿酸血癥的應用、痛風發作期降尿酸藥物治療、痛風發作期的局部治療問題、痛風發作的預測指標以及預防用藥選擇的依據、根據高尿酸血癥分型選擇降尿酸藥物的證據等。這些在指南中尚未涉及到的臨床問題提供了未來研究的方向，並將成為今後指南更新的依據。
文章來源：中華內分泌代謝雜誌2020,36(1):1-13
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