導讀：CAR-T療法，即嵌合抗原受體T細胞療法，是目前有希望治癒癌症患者的手段之一：對患者體內分離出的T細胞進行基因改造和誘導增殖後，將其重新輸入患者體內，大大提升抗癌效率和靶向性。然而，免疫療法尚具有脫靶率高、副作用大、腫瘤類型特異性高等缺點，無法在臨床上廣泛應用。
近日，美國希望之城國家醫療中心的Micheal Barish 和Christine Brown團隊在Science Translational Medicine上發表重要工作。研究者使用蠍毒中的氯毒素修飾CAR-T細胞，發現其對膠質瘤母細胞細胞的靶向性、選擇性、安全性均大幅提升。目前該機構還開放了該療法的第一項臨床實驗。
膠質母細胞瘤（GBM）是惡性程度最高對星型膠質細胞腫瘤，是最常見、最致命的人類癌症之一。由於GBM細胞在大腦各處擴散，呈浸潤性生長，難以切除，因此治療難度極高。並且不同階段的腫瘤內部存在高度異質性，例如原發性GBM中表皮生長因子（EGFR）基因發生擴增和過表達，而繼發性GBM主要特徵為p53突變，有針對性地設計CAR-T細胞也存在巨大挑戰。
CAR-T細胞的靶向域中通常被摻入單克隆抗體序列，從而能夠識別並殺死表達相應抗原的腫瘤細胞。本研究的CLTX-CAR使用的識別域序列，是來自以色列金蠍蠍毒中的氯毒素，一種由36個氨基酸構成的多肽。此前研究表明，氯毒素與膠質瘤母細胞結合能力極強。
因此，研究者在來自GBM患者切除的腫瘤組織樣本中進行實驗，比較氯毒素修飾與在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修飾的CAR-T細胞的抗癌效力，發現CLTX-CAR T細胞更能夠精準靶向、識別並殺死膠質瘤細胞，與靶細胞結合率遠高於其他幾種CAR-T細胞。
CLTX-CAR T細胞靶向效率更高
進而，研究者發現CLTX-CAR-T能很大程度避免損傷大腦和其他器官的非腫瘤細胞。在細胞和動物實驗中，研究者均證明了氯毒素能高度選擇性、專一性地殺死人膠質瘤母細胞，幾乎沒有脫靶性和毒性。
CLTX-CAR T細胞具有高度靶向性
希望之城的Chritine Brown博士說：“我們研發的氯毒素修飾的CAR-T療法擴充了現有的免疫療法，使更多難以治癒的膠質瘤母細胞癌患者擁有更可靠的選擇。我們用全新的識別域序列修飾CAR-T，開創了一種全新的免疫療法。”
Micheal Barish博士是改造靶向GBM的CLTX-CAR-T的先驅。目前，氯毒素這種蠍毒已經廣泛應用於臨床膠質母細胞瘤的切除手術的輔助成像，還能攜帶其他放射性分子和治療藥物靶向到GBM細胞中。
Barish博士說，就像蠍子用浸滿毒液的尾部精準刺向它的獵物，我們用氯毒素指引T細胞靶向腫瘤細胞，並且仰賴CLTX-CAR T細胞靈活移動的特點，積極地監視並主動追蹤大腦中的癌細胞。利用這種免疫療法，在治療初期殺死腫瘤細胞比例越高，阻止GBM生長或復發的可能性就越大。
本文的第一作者Dongrui Wang是希望之城醫療中心的博士生，也是建立CLTX-CAR T細胞平臺的首席學者；他發現了氯毒素與膠質瘤母細胞膜上結合的重要位點為基質金屬蛋白酶2 。“雖說是“以毒攻癌”，但真正起作用的並不是蠍毒，而是其背後牽引的T細胞。”
氯毒素結合膠質瘤母細胞膜上基質金屬蛋白酶2
這項療法較現有手段大大提高腫瘤靶向性、效力，降低治療毒性，對改善膠質母細胞瘤患者的預後具有重大的潛在意義。目前，CLTX-CAR T免疫療法已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，正在進行首次臨床實驗以篩查潛在的GBM患者。
參考文獻：
Dongrui Wang, et al. Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Science Translational Medicine. 4th March, 2020.
https://medicalxpress.com/news/2020-03-scorpion-immunotherapy-team-repurposes-nature.html
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