Abstract
發育性閱讀障礙被認為是由多種原因引起的，並表現出多種症狀，這暗示著對人腦的分佈式多維影響。在閱讀障礙兒童中觀察到特定的白質（WM）束/區的破壞。然而，發育性閱讀障礙是否以多維方式影響腦WM仍然未知。作為評估該假設的工具，本研究採用多元機器學習方法比較了28名閱讀障礙學齡兒童和33名年齡匹配的對照。獲取結構磁共振成像（MRI）和擴散張量成像以提取腦區水平（regional level）的五個多類型WM特徵：白質體積、分數各向異性、平均擴散率，軸向擴散率和徑向擴散率。線性支持向量機（LSVM）分類器使用這些MRI特徵將閱讀障礙兒童與對照區分開來，達到了83.61％的準確度。值得注意的是，對分類有最大貢獻的特徵主要與公認的閱讀網絡/系統內的WM區有關（例如，上縱束、下額枕束、丘腦皮質投影纖維）、邊緣系統（例如，扣帶和穹窿）以及運動系統（例如，小腦腳、放射冠和皮質脊髓束）。使用邏輯迴歸分類器可以很好地複製這些結果。這些發現提供了直接的證據，證明閱讀障礙對人腦的WM連接具有多維影響，並凸顯了閱讀障礙中超出公認的閱讀系統的WM束/區。最後，判別結果證明了WM神經影像學特徵作為識別閱讀障礙者的成像標誌物的潛力。
Key words : 發育性閱讀障礙；機器學習；白質連接；磁共振成像；分類
Introduction
發育障礙性閱讀障礙是一種常見的神經發育障礙，其特徵是儘管智力正常，有足夠的受教育機會和完整的感覺能力，但閱讀習得卻出乎意料的困難。跨文化間大約7％的學齡兒童患有這種疾病。閱讀障礙通常會持續到成年，並嚴重影響學習成績、職業發展和生活質量。準確識別閱讀障礙的個體並確定閱讀障礙的神經基礎仍然具有挑戰性。
閱讀是一項複雜的任務，依賴於多個腦區的募集（recruitment）和溝通。連接中斷（disconnection）假說是針對閱讀障礙病因提出的，它強調了腦區間連接/溝通的斷裂（即連接中斷）是導致讀寫障礙的主要原因，而不是局部區域的結構/功能異常。該假說得到了功能影像學研究的支持，其表明在閱讀相關任務或靜息狀態下多個腦區（如頂下區、角回，梭狀回和下額葉皮質）的功能連接降低。擴散磁共振成像（MRI）研究進一步揭示了閱讀障礙人群中多個白質（WM）束（即結構連接）的異常，包括上縱束/弓狀束、下縱束、放射冠、內囊和胼胝體。值得注意的是，這些閱讀障礙的WM研究主要進行單變量分析，其中多個WM體素或區被獨立比較/分析。
另一方面，關於閱讀障礙的病因已有多維缺陷理論，假設閱讀障礙是由認知/神經缺陷引起的。與單一缺陷理論（即語音缺陷理論）相反，多維缺陷理論認為閱讀困難是由多個認知和神經領域的缺陷導致的，而這些認知和神經系統受到閱讀障礙的多維影響。這種靈活的理論能夠更好地處理閱讀障礙的各種表現形式以及閱讀障礙受試者之間的個體差異。根據這種多維缺陷理論，鑑於不同的認知過程與不同的WM聯繫有關，則WM異常的多維模式可能與閱讀障礙有關。但是，迄今為止，發育性閱讀障礙是否以這種多維方式影響人腦WM尚待檢驗。此外，在個體水平上是否可以使用WM連接將閱讀障礙兒童與正常對照區分開，這仍然是未知的，這是識別閱讀障礙者的重要臨床問題。
這些問題可以通過多元機器學習方法很好地解決。具體而言，機器學習方法可以產生分類器，通過共同考慮多類型和多區域的大腦特徵來確定未知個體的類別。因此，這些技術可作為評估多維假設的自然工具。此外，它們還可以推斷出群體之間的模式差異。基於MRI的機器學習方法已越來越多地用於各種神經精神疾病的研究，例如阿爾茨海默氏病、自閉症和抑鬱症。然而，從未使用這些方法研究閱讀障礙者與正常人之間的大腦WM差異。
在這項研究中，我們應用了機器學習方法來研究閱讀障礙兒童的WM異常。採集結構MRI和彌散張量成像（DTI）數據，以提取宏觀結構（即WM組織體積）和微觀結構水平（即WM擴散參數）的多類型WM特徵。應用線性支持向量機（LSVM）方法使用這些WM成像特徵對閱讀障礙兒童和控制兒童進行分類。如果成功地通過使用多類型和多區域WM特徵將閱讀障礙與對照區分開來，則這項研究將證明（1）WM特徵可用於區分閱讀障礙和對照，因此，支持連接中斷假說；（2）閱讀障礙中跨多個類型和區域的WM特徵共同改變，因此支持多維缺陷理論。此外，源自機器學習分類器的可區分WM特徵可能會闡明WM連接在閱讀障礙中的作用。
Materials and Methods
Participants
這項研究包括了33名閱讀障礙兒童和34名典型的發育中對照。閱讀障礙是通過在小學階段進行的兩次標準化閱讀測試確定的，如下所述。由於在MRI掃描期間頭部劇烈運動（目視檢查T1加權圖像上的運動偽像），因此排除了5名閱讀障礙兒童和1名對照兒童。因此，最終的圖像分析包括61名兒童（28名閱讀障礙者和33名對照；表1）。所有參與者都是右利手、定期上學的講普通話的母語人士。確認每個受試者的視力正常或矯正到正常。參加者的父母沒有報告任何人當前或過去的重大神經或精神疾病（例如，注意力缺陷多動障礙）。所有兒童的智商都正常，在中文版的韋氏兒童智力量表（C-WISC）上得分高於85 或在Raven的標準漸進矩陣上高於10％。閱讀障礙者和對照組的年齡（閱讀障礙組：10.0-14.7歲；對照組：10.1-14.7歲；P = 0.47）、性別（閱讀障礙組：16名男性；對照組：16名男性；P = 0.50）和非語言智商（這是基於C-WISC中的圖片完成度）（P = 0.86）匹配。在對研究細節進行了全面解釋之後，從孩子及其父母那裡獲得了書面知情同意書。北京師範大學腦成像研究中心機構審查委員會批准了該方案。
Dyslexia Criteria and Behavioral Tests
（略）
MRI Acquisition
採集高分辨率3D T1WI結構像及DTI圖像（DTI圖像採集比較精細），詳見原文。
Image Processing
WM volume
採用VBM8/SPM8軟件標準化處理得到WM體積圖，詳見原文。
WM diffusion metrics
使用PANDA軟件處理得到MNI空間的FA、MD、AD和RD圖，詳見原文。
WM的體積和彌散指標（即FA，MD，AD和RD）分別表徵了宏觀結構（例如，萎縮或病變）和微觀結構（例如，髓鞘化程度或軸突組織程度）WM特性。這些指標的區域值是使用白質分割圖譜（ White Matter Parcellation Map，WMPM）提取的，該圖是MNI空間中定義的先驗WM圖譜。為每個WMPM區域計算WMV，FA，MD，AD和RD的平均值。在這裡，總共選擇了50個WMPM區域（支持信息圖S1），這些區域被定義為“核心白質區”。剩餘的皮質附近的外周WM區被排除在外，因為它們在個體之間變化很大。
Supplementary Figure1. The White Matter Parcellation Map(WMPM) for white-matter feature extraction. In total, the WMPM includes 50regions of “core white matter” .The surface images were rendered using BrainNet Viewer
The LSVM-Based Classification
使用LSVM方法，使用來自WMV和擴散指標的組合特徵對閱讀障礙和對照個體進行分類。採用留一法交叉驗證（LOOCV）來評估分類性能，這為分類器的泛化性提供了很好的估計，尤其是在樣本量較小的情況下。基於LSVM的分類框架的示意圖概述如圖1所示，支持信息如圖2所示。
Fig.1 The classification schematic flow using the combined WM features. A nested LOOCV was applied for feature selection and classifier training
Supplementary Figure 2.Schematic overview of the nested leave-one-out cross-validation (LOOCV) classificationframework
Feature fusion
將50個WMPM區域的五個WM度量值（即WMV、FA、MD、AD和RD）連接起來，以為每個受試者生成單個原始特徵向量（編者注：串聯法）。多種類型特徵的組合可能會改善分類性能，因為不同的特徵可能會捕獲WM組織的不同方面，這可能為分類提供補充。
Feature selection
可區分特徵的選擇和非有用信息特徵的消除被廣泛用於提高分類性能。這項研究使用嵌套的LOOCV，使用外循環估計分類精度，並使用內循環確定最佳特徵選擇。使用內部LOOCV進行特徵選擇可避免過度擬合最終分類器訓練。
支持信息圖2說明了選擇N -1個受試者作為每個LOOCV外部折（fold）的訓練集，其餘的受試者用作測試樣本，其中N是所有受試者的數量。內部LOOCV進一步應用在每個外部LOOCV折中。對每個內部LOOCV（N -2個受試者）的訓練集中的每個特徵進行了兩樣本t檢驗，得出每個特徵的P值。應用P閾值，低於P閾值的特徵被保留。P值較高的特徵將被丟棄。對每個內部LOOCV應用從0到1的P閾值（間隔為0.01），總共得到99個內部LOOCV，並且為每個內部LOOCV獲得99個分類精度。從理論上講，相鄰的P閾值應導致非常相似的內部LOOCV分類準確度。我們將每個P閾值的一階鄰域平均分類精度值作為最終分類精度，這與圖像處理中的平滑步驟基本相似，以控制離群值或噪聲影響。具體而言，一階鄰域包含與目標P閾值直接相鄰的兩個相鄰閾值（例如，對於P閾值0.50，其一階鄰域由0.49、0.50和0.51閾值組成）。內部LOOCV的分類準確度最高的P閾值被定義為基於改進的分類準確度值的最佳閾值，並將此閾值應用於 最終LOOCV折的訓練集（N -1個受試）分類器訓練。（編者注：作者採用篩選法，並基於一階鄰域平均分類精度值作為最終分類精度確定最佳P閾值）
LSVM implementation
LSVM是最廣泛使用的有監督的機器學習方法之一，其目的是通過最小化訓練數據的經驗分類誤差，同時考慮模型的複雜性，從而獲得具有較高預測能力的分類器。我們為Matlab應用了LIBSVM工具箱（http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/）來實現LSVM分類。控制經驗分類誤差與模型泛化之間權衡的C參數設置為默認值（C= 1）。具體來說，這裡的每個被試都表示為多維空間中的一個點，每個維度都對應一個特徵。LSVM算法使用數據的子集（即訓練集）作為輸入來標識此多維空間中的超平面，這可以最好地將輸入數據分為與已知類標籤匹配的兩個類別。超平面表示為決策函數y = f（x），其中y是分類得分，x是多維特徵向量。從訓練數據中學到決策函數後，它將被用於預測新測試樣本的類別。在這項研究中，所有分類得分為陽性的受測兒童均被歸為健康對照，陰性得分為閱讀障礙。因此，獲得LSVM分類得分為負的真實健康對照者將被錯誤分類為閱讀障礙，而得分為正的真實閱讀障礙兒童將被錯誤分類為對照。
最後，每個特徵的最終判別權重用於表示特徵對分類的貢獻/重要性。
Evaluation of Classification Performance
計算準確率、敏感度、特異度、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）以量化我們的分類性能。具體而言，準確度是正確分類為閱讀障礙或對照的受試者所佔的比例。敏感性和特異性是閱讀障礙和對照正確分類的比例。PPV和NPV分別是正確的閱讀障礙預測和對照預測的比例。
此外，我們使用了受試者工作特性（ROC）分析來評估分類器的性能。ROC曲線下的面積（AUC）表示分類器的分類能力，而較大的AUC表示較好的分類能力。ROC曲線是在每個受試者的分類得分上依次使用閾值生成的。
應用置換檢驗來確定以上獲得的準確率和AUC是否明顯高於偶然預期的值。具體來說，我們在整個樣本中對類標籤（閱讀障礙或對照）進行了1000次無重複置換，並且每次都重新應用整個分類過程。準確度或AUC 的P值是通過將顯示出比真實樣本的實際值高的值的置換數除以置換總數（即1,000）得出的。
我們計算了上述每個置換期間具有多類型和單一類型特徵的分類器之間的準確度或AUC的差異，以確定是否使用組合的多類型特徵（即WMV，FA，MD，AD和RD）分類器比使用每種單一類型特徵的分類器要好得多。類似地，通過將具有比來自真實樣本的實際差值高的值的置換數目除以置換總數（即1,000）來計算精度或AUC差異的P值。
Discriminative Features and Their Contributing Weights
使用略有不同的樣本子集在外部LOOCV的每折中進行特徵選擇，從而導致在折間產生一組不同的選定特徵。如前研究所述，在外LOOCV的所有折中都被選擇的“共同”特徵被定義為區分特徵。每個特徵的區分權重定義為所有折的絕對權重的平均值。區分權重的絕對值越高，表明相應特徵對分類的貢獻就越大。
Validation
我們重新應用了另一種廣泛使用的分類模型logistic迴歸，以驗證我們的研究結果對於區分閱讀障礙兒童和對照兒童的穩定性。與LSVM相似，邏輯迴歸也旨在獲得具有決策函數y = f（x）的線性分類器，其中y是分類得分，x是多維特徵向量。訓練和預測框架與LSVM相同。相反，邏輯迴歸預測的是樣本屬於一類的概率，而不是一類硬標籤（hard label）。概率定義為
，並且如果概率大於0.5，則預測標籤將為1（即對照），否則為-1（即閱讀困難）。在算法實現方面，邏輯迴歸應用最大似然估計來實現最佳分類器，而不是像LSVM那樣使邊界（margin）最大化。
具體地說，邏輯迴歸使用相同的組合WM特徵，嵌套LOOCV和特徵選擇過程保持不變。它是使用開源的Waikato Environment for Knowledge Analysis（WEKA）軟件（http://
www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/）實施的，所有參數均設置為默認值（例如，進行迭代直到收斂；對數似然的脊為1.0 E-8）。
Results
Cognitive Performance
表1總結了人口統計學和行為結果。患有閱讀障礙的兒童在兩項診斷測試中得分均明顯低於對照組（如CR和WLR測試；均P <0.001）。閱讀障礙的兒童在RF、PD、RAN、MP和DR測試中的表現也明顯較差（所有P <0.001），表明MRI掃描時弱閱讀能力持續存在。
Classification
LSVM分類器使用WMV，FA，MD，AD和RD的組合特徵，準確地將閱讀障礙兒童與對照區分開。具體而言，準確度、敏感度、特異度、PPV和NPV分別為83.61％、75.00％、90.91％、87.50％和81.08％。置換測試顯示 準確度P <0.001（圖2 B），這表明預測準確度顯著高於機會。
分類結果顯示為ROC曲線，使用每個受試者的分類得分作為閾值，如圖2 A 所示。AUC為0.86，顯著高於機會（P <0.001），表明具有出色的判別力（圖2 C）。
使用單一類型的度量標準（WMV、FA、MD、AD或RD），分類會變得更糟（表2和圖2 A）。置換試驗揭示組合特徵（COMB）的準確度和AUC顯著高於FA，MD或RD特徵（COMB vs. FA：Paccuracy = 0.052，PAUC = 0.010; COMB vs. MD：Paccuracy = 0.016，PAUC <0.001；COMB vs. RD：Paccuracy = 0.013，PAUC <0.001）。還觀察到WMV和AD特徵的趨勢（COMB vs. WMV：Paccuracy = 0.204 ， PAUC = 0.088; COMB vs. AD：Paccuracy = 0.148，PAUC = 0.038）。
此外，我們使用了10折交叉驗證來重新估計分類性能（請參閱支持信息表1和圖3）。結果得出的LSVM準確率和AUC低於LOOCV交叉驗證，但仍顯著高於偶然性。
Fig. 2 Classification results. (A) The ROC curves for the classifiers with distinct features. The AUC for the combined features and WMV, FA, MD, AD and RD features were 0.86, 0.74, 0.67, 0.55, 0.73 and 0.64, respectively. The two histograms are the permutation distribution of the accuracy (B) and AUC (C) for the combined features-based classifier. The values obtained using the real labels are indicated by the arrows
SupplementaryTable 1. Classificationresults of LSVM using combined WM features or
a single WM feature evaluated by10-fold cross validation
AUC
Accuracy
(%)
Sensitivity
(%)
Specificity
(%)
PPV
(%)
NPV
(%)
Combined
0.80
73.74
67.71
78.85
73.39
74.29
WMV
0.69
63.33
58.86
67.12
60.53
65.80
FA
0.57
55.16
47.18
61.94
51.39
58.01
MD
0.64
59.05
57.54
60.33
55.27
62.66
AD
0.63
60.66
56.89
63.85
57.38
63.58
RD
0.67
59.31
53.36
64.36
56.08
62.02
Correlation Between Classification Score and Cognitive Performance
圖3 A和3 B顯示對於所有受試者的分類分值。得分為負的個體被分類為閱讀障礙，得分為正的個體被分類為對照組。有7個閱讀障礙兒童被錯誤分類為對照組，而3個對照被錯誤分類為閱讀障礙者。 在所有受試者中，分類得分（即到分類超平面的距離）與CR（r = 0.54，P <0.001）和WLR表現（r = 0.53，P <0.001）顯著相關，這進一步支持了分類的有效性。迴歸組因子後，分類得分與CR（r = -0.01，P = 0.95）或WLR表現（r = 0.13，P = 0.34）無顯著相關性，表明分類得分不能解釋閱讀技能的組內差異。
Fig.3 Correlations between the classification and reading performance. A significant correlation between the classification scores (distance from hyperplane) from the LSVM classifier with combined WM features and character recognition (CR) performance (A) or word list reading (WLR) performance (B) was observed across all individuals. Similarly, a significant correlation between the classification scores from the logistic regression classifier and CR performance (C) or WLR performance (D) was observed across all individuals. Here, individuals with positive scores were classified as healthy, and participants with negative scores were classified as dyslexic
Discriminative WM Features
LSVM分類器具有43種區分性WM特徵，包括31個WMV、1個FA、4個MD、4個AD和3個RD（表3））。具體而言，這31個WMV特徵來自12個雙側WM區域：皮質脊髓束、內側丘系、小腦下腳、小腦上腳，大腦腳、內囊前肢、內囊後肢，內囊後突部分、矢狀層、外囊、扣帶的扣帶狀部分和穹隆腳；2個左WM區，上放射冠和上額枕束；2個右WM區，丘腦後輻射和下額枕束；和3個WM中部區，中小腦腳，橋橫纖維和胼胝體壓部。FA特徵的唯一WM區是穹窿體。MD特徵的4個WM區包括穹窿體、左外囊和下額束、右小腦下腳。AD特徵的4個區是左上放射冠、外囊、上縱束和右前放射冠。RD特徵的3個WM區域是穹窿體、右小腦下腳和內囊的後突部分。
Validation
邏輯迴歸分類器將閱讀障礙兒童與對照組區別開來，準確率為73.77％，敏感度為67.86％，特異度為78.79％，PPV為73.08％，NPV為74.29％。AUC為0.80。置換檢驗還表明，準確率和AUC顯著高於機會（Paccuaracy = 0.012；PAUC <0.001）。
Logistic迴歸分類器的個體分類得分也與 所有受試者的CR（r = 0.44，P <0.001）和WLR得分（r = 0.44，P <0.001）相關，如圖3 C和3 D 所示。迴歸組因子後，分類得分與CR（r = 0.04，P = 0.73）或WLR表現（r = 0.14，P = 0.28）無顯著相關性。觀察到40種可區分的WM特徵，包括29個WMV，1個FA，4個MD，3個AD和3個RD。值得注意的是，所有40個特徵都被認為是LSVM分類器的區分特徵（總共43個，但不包括以下三個特徵：左小腦上腳和胼胝體壓部的WMV以及左上縱束的AD）。值得注意的是，左上縱束的AD是在外LOOCV的59折中選擇的（總共61折中），並且也很接近於邏輯迴歸分類器的判別特徵。
值得注意的是，在兩個分類器之間，這些已識別特徵的判別權重顯著相關（r = 0.73，P <0.001）（圖4）。
Fig.4 Discriminative WM regions. (A) Discriminative WMPM regions for the LSVM classifier. (B) Discriminative WMPM regions for the logistic regression classifier. (C) Correlation of discriminative
weights for the overlapped features between the LSVM and logistic regression classifiers.
Discussion
這項研究表明，有閱讀障礙的兒童可以通過聯合使用多類型和多區域WM特徵來區別於健康對照，這表明對WM連接性具有多維影響，因此支持發育性閱讀障礙的多維缺陷理論。值得注意的是，使用兩個不同的分類模型（即LSVM和logistic迴歸）一致地識別出一組判別特徵，其主要與公認的閱讀網絡/系統內的WM區（例如，上縱束、下額枕束和丘腦皮質束）、邊緣系統（例如，扣帶和穹隆）和運動系統（例如，小腦腳、放射冠和皮質脊髓束）相關。這些WM結果為閱讀障礙的連接中斷假設提供了直接支持，並闡明瞭人類閱讀和閱讀障礙的神經機制。最後，提出的基於WM影像學特徵的閱讀障礙分類暗示了識別閱讀障礙者的另一種方法，這為臨床環境提供了寶貴的啟示。
The Most Discriminative WM Connections/Regions: The Putative Reading System
人類閱讀包括一系列複雜的認知成分，涉及視覺、語音和語義過程。因此，可能需要在特定的腦區之間進行有效的溝通。先前已假設閱讀相關灰質區域之間的WM連接功能障礙是閱讀障礙的機制，即連接中斷假說。
根據這一假設，許多使用組間比較的DTI研究表明，閱讀障礙者的顳頂和額葉區域的WM完整性受到破壞。例如，在閱讀障礙中反覆觀察到上縱束/弓狀束的破壞，這可能是語音處理缺陷的基礎。發現正常兒童的左上縱束/弓狀纖維與閱讀發育高度相關：該特定區域的縱向形態變化可預測終點時間的閱讀能力，反之亦然，它在初始時間點的結構連貫性顯示了預測閱讀能力縱向變化的潛力。相比之下，Hoeft及其同事發現，右上縱束而不是左上縱束能夠臨界地預測閱讀障礙兒童的長期閱讀收益，儘管其預測性能比功能激活特徵差。
不一致的是，其他研究也報告了其他WM束中與閱讀障礙有關的異常，例如下縱束、下額枕束、外囊、內囊和胼胝體。這些WM束和上縱束帶可能負責公認的閱讀系統內的聯絡，其涉及兩個半球的額葉、顳頂葉，枕顳葉和丘腦皮質區域。
在當前研究中，這些先前報道的WM束/區（例如，上縱束、下縱束、上放射冠、外囊、內囊和胼胝體）大量地被發現具有判別力。例如，左上縱束在LSVM中和在Logistic迴歸分析中具有顯著的判別力。此外，在LSVM和logistic迴歸分析中，雙側矢狀層和下額枕束均具有顯著的判別力。這兩個WM區域都包含下縱束的大部分，因此，下縱束可能對成功的分類有很大貢獻。當前在以前的閱讀文獻中觀察到的兩個顯著研究的WM束的判別力，即上縱束和下縱束，進一步突顯了它們在人類閱讀中的重要作用。
The Most Discriminative WM Connections/Regions: The Limbic System
本機器學習研究還揭示了與閱讀障礙相關的WM區/連接的新發現。首先，在閱讀障礙患者的邊緣系統中，主要纖維束的重要作用被觀察到：穹隆和扣帶的特定部分非常有判別力。但是，在以前的閱讀障礙研究中很少提及這些纖維。這種差異可能是由於方法差異（單變量與多變量比較）引起的。本研究中使用的機器學習方法可能提供了一種更敏感的方式來捕獲閱讀困難的這些纖維束的異常情況。從解剖學上講，穹窿和扣帶構成海馬的傳出和傳入主要纖維，這是記憶形成和工作記憶的關鍵結構。大量的動物穹窿橫斷術和人類神經影像學研究表明，穹窿與工作記憶和長期記憶有著非常強的聯繫。綜上所述，對這些記憶相關纖維的觀察支持閱讀障礙中特定記憶缺陷的可能貢獻，就多維缺陷理論而言，這可能是受影響的認知領域之一。
事實上，以前的行為研究已經反覆發現閱讀障礙者的工作記憶分數受損。另外，閱讀障礙兒童也有長期記憶的特異性缺陷。在神經水平上，在青少年和閱讀障礙的青年人的工作記憶表現期間，已觀察到海馬周圍功能異常激活。此外，在閱讀障礙的成年人中發現海馬形態學測量異常。這些發現始終暗示著記憶成分在閱讀障礙中的作用，支持了我們目前對這些邊緣性WM束的發現。
除了閱讀障礙的直接相關發現外，正常閱讀研究中還有其他間接證據。例如，發現海馬體積在預測形式-聲音（form-sound）關聯時是重要的組成部分，這是閱讀的重要組成部分。此外，發現閱讀障礙的一些候選基因主要在海馬及其周圍區域表達，這也影響了扣帶的體積。這些間接的發現進一步暗示了海馬和邊緣纖維束參與閱讀，因此可能與閱讀障礙有關。
The Most Discriminative WM Connections/Regions: The Motor System
最後，多個具有判別力的WM區與運動系統相關聯（例如，皮質脊髓束、放射冠、大腦腳、小腦腳和內側丘系）。這一結果與最近的一項研究相吻合，該研究表明小腦白質途徑與閱讀技能有關。這些發現支持閱讀障礙的自動化/小腦理論，其中小腦及相關結構的損傷被認為通過影響程序學習、自動過程的獲取和流利的處理在閱讀障礙中起著核心作用。與這個概念相一致，在閱讀相關任務中反覆觀察到小腦激活。此外，在閱讀障礙中也觀察到小腦的結構異常，例如體積縮小或非典型性不對稱。尤其是，閱讀障礙者在閱讀和語音處理過程中觀察到小腦與額下回/角回之間的功能連接性降低。我們的研究結果進一步證明了皮質小腦WM束與閱讀障礙有關，這可能是皮質小腦功能連接性受損的結構性基礎。
有趣的是，我們目前觀察到的邊緣/記憶和運動系統受累可能與中國兒童的閱讀發展有關。從行為上講，中文與其他語言有很大不同，因為它獨特地具有非常複雜的字符視覺結構，並且缺乏字形-音素轉換。因此，與其他語言相比，預期特定的認知資源將更多地參與中文閱讀。例如，在學習閱讀漢語的過程中，記憶（例如大約3500個字符和複雜的視音映射規則）和運動過程（例如反覆手寫新近學習的字符）的參與非常強烈。鑑於這些事實，我們目前觀察到的邊緣和運動纖維束可能是中國閱讀障礙所特有的，而與公認閱讀有關的纖維束則可以推廣到其他語言。一些大腦成像研究已經揭示了中國閱讀障礙的特定功能神經解剖學表現。例如，中國閱讀障礙的兒童表現出左中額回的功能性激活不足，以及該區域灰質減少，這在英語閱讀困難中很少見。這一獨特的發現還歸因於在閱讀習得階段對中文的運動過程的高要求。
值得注意的是，以上關於我們發現語言特異性的推測需要非常謹慎。首先，閱讀障礙中的WM表現從未在跨語言環境中進行過研究。實際上，WM的調查甚至僅針對中國的閱讀障礙者仍然很少。因此，很難獲得直接的線索/證據來支持我們當前發現的語言特異性。其次，即使從功能的角度來看，要得出漢語與其他語言在閱讀和發育性閱讀障礙的神經生物學表現方面的普遍差異仍然是一個挑戰。例如，根據直接的跨語言比較，顯示了漢語和英語中閱讀障礙者的激活不足的常見模式，相對於非障礙閱讀者，上述漢語和英語之間的閱讀障礙的功能表現的差異可能不會那麼大。因此，對該領域有更多的研究需要。為了評估上述與文化有關的推測，需要根據經驗分析另一個非中國或非亞洲閱讀障礙人群。但是，這一點目前尚無法實現，需要進行進一步的研究。
這些公認的具有區分力的WM區/纖維束的作用也應在整個多元模式的背景下進行解釋，因為特徵之間的關係可能會大大有助於分類。例如，由於閱讀障礙的人在閱讀過程中傾向於招募其他系統來補償原始閱讀系統的缺陷，閱讀障礙中的非典型WM模式可能與特定子系統（例如，公認的閱讀系統、邊緣系統和運動系統）之間的關係有關。如果可以分別為閱讀障礙者和對照明確呈現WM區分特徵的特定模式差異，這將對解釋非常有幫助。但是，只有在機器學習框架中的特徵數量非常少（例如，<3）時，才有可能這樣做。鑑於我們擁有大量的WM特徵，因此由於特徵之間可能存在的關係的高維複雜性，幾乎不可能進行分析量化或顯示模式差異。將來需要付出很多努力來解決針對多元機器學習研究的一般限制。
Multitype Discriminative WM Features
我們的結果表明，使用多類型WM特徵（即局部WMV、FA、MD、AD和RD）的分類器比基於單個WM特徵的分類器的性能要好得多，這表明所有這些特徵都受到閱讀障礙的共同影響。應當注意，與單獨的體積或AD的WM特徵相比，使用組合的多類型WM特徵的判別性能僅顯示出輕微的改善甚至趨勢（表1）。這可能與這項研究的樣本量有限有關，需要進一步驗證。已經提出組織體積和擴散測量在理解腦功能是互補的。從生物學上講，WMV傾向於主要反映軸突的數量，而擴散指標則更特定於微結構特性，例如髓鞘化程度或軸突連貫性。在以前的閱讀障礙研究中已經觀察到WM的體積和擴散異常。
有趣的是，當前研究中觀察到的大多數區分特徵均基於WMV指標，這意味著WMV對閱讀障礙的敏感性更高。從生物學上講，閱讀障礙與生命早期的神經遷移受阻有關。直覺上，神經遷移過程中的早期發育異常可能導致閱讀障礙的大腦在以後的生活中發生整體變化，例如神經元/軸突的數量。WM的數量很可能是此現象的敏感標誌。綜上所述，觀察到的區分特徵（其中大部分由WMV指標組成）支持了早期發育異常對閱讀障礙的病理學的主要貢獻。兒童期WM發育異常，例如髓鞘異常（例如擴散異常）也可能在一定程度上有所貢獻。兒童期WM發育異常也可能僅是繼發於早期生命中神經遷移障礙，導致閱讀障礙兒童的細微變化和較少的擴散指標作為區分特徵。
Identification of Dyslexic Children Using WM Neuroimaging Features
當前，發育性閱讀障礙的診斷主要依靠行為評估，這通常是耗時的，並且高度取決於應試者的依從性和檢查者的技能。相比之下，基於神經影像的自動識別可以有效避免這些人工干預和潛在的偏倚。更重要的是，基於神經影像的識別框架可以為閱讀障礙的神經基礎提供有價值的信息，即“生物標記物”，目前仍然缺乏，但人們非常希望。這些相關信息對於區分閱讀障礙與其他與閱讀障礙具有相似行為表型的疾病（例如特殊語言障礙）非常有用。另外，這些“生物標記物”信息對於開發針對閱讀障礙的特殊治療可能非常重要。
對於使用神經影像學檢查（例如，電活動、灰質形態、功能活動）的閱讀障礙的自動診斷，有一些有希望的結果。與之前的研究相比，我們的研究具有相對較大的樣本量，並且通過在分類框架中採用嵌套的LOOCV有效地避免了算法的過擬合。最重要的是，我們應用了WM連接特徵對來自對照兒童的閱讀障礙者進行分類，最終獲得了相對較高的分類精度。使用多種WM神經影像學特徵來識別閱讀障礙者和對照患者的能力表明WM連接在具有連接中斷綜合徵（disconnection syndrome）的其他神經精神疾病中的診斷潛力，這在未來的分類研究中值得更多關注。
Limitations and Future Directions
一些方法論問題需要解決。首先，我們的分類是在一個較小的隊列中完成的，對我們當前結果的泛化需要使用一個獨立的大型隊列以及其他交叉驗證方法進行進一步的驗證。此外，理想的是通過使用與MRI掃描同時進行的標準化行為評分來確定受試者的閱讀障礙/正常狀態。其次，外周WM的形態在各個人之間變化很大，此處將這些區域排除在外，以避免由於受試者之間空間錯位而引起的潛在錯誤。但是，外圍WM可能包含可改善分類的有價值的區分特徵。因此，將來應考慮這些區域。此外，許多因素，例如腦萎縮、低或高信號強度，以及由於配準錯誤而導致的對象間錯位可能會使WM體積和擴散指標的值失真。為了避免這種情況，需要更高級的成像技術和複雜的算法。最後，本研究集中於區分學齡兒童閱讀障礙兒童與年齡匹配的健康對照。目前的結果是否適用於成人或學齡前兒童尚不清楚。因此，在整個生命週期推斷我們的發現時應謹慎行事。
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