人生小哲理
靜下心來
潛心研究
我們將走的更遠
正文
今天，我們盤點一下幹細胞治療退行性疾病，主要聚焦於脊髓損傷，漸凍人症，帕金森病。● ● ●
幹細胞，簡言之就是一類能夠自我更新並分化形成多種組織細胞類型的原始細胞。他們是機體的工兵細胞，當其他細胞和組織、器官發生受損、炎症或體內穩態發生變化時，幹細胞就可能成為血液、骨、皮膚、肌肉等的種子細胞，進一步分化成機體所需要的細胞。
根據臨床前研究和部分臨床研究，幹細胞療法有望一些難治性/退行性疾病。未來，隨著幹細胞技術的不斷髮展和相關技術的突破，幹細胞將惠及更多的患者。
幹細胞的分化
脊髓損傷（spinal cord injury）是一種較為常見的、但是後果嚴重的外傷。通常會造成受傷部位以下部分或全部癱瘓，使患者終身殘疾。高位損傷，如頸椎受傷患者生活無法自理，給患者及其家庭帶來嚴重的負擔。
2020年初，Mohamad Khazaei等人發現在齧齒動物的脊髓微環境中，脊髓損傷誘導的Notch激活使得移植到它們體內的神經祖細胞（NPC）的命運偏向星形膠質細胞；在篩選潛在的調節Notch信號的臨床相關因子的過程中，他們鑑定出神經膠質細胞源性神經營養因子（ GDNF）；GDNF通過介導DLK1（delta-like 1 homolog）表達來減弱Notch信號，這與GDNF對細胞存活的影響無關。當移植到頸脊髓損傷的齧齒動物模型中時，表達GDNF的人誘導多能幹細胞衍生性NPC（, hIPSC-NPC）與對照細胞相比，更多地分化為神經元。此外，GDNF表達促進了對內源性組織的保護並增強了移植細胞的電整合，從而共同改善了神經行為的恢復。這些研究結果表明調節受損的脊髓微環境可能會改善NPC移植後的功能恢復。
2019年12月，Yasuhiro Shiga等人在實驗室中，將一種改良形式的組織型纖溶酶原激活劑（tPA）添加到神經祖細胞中，15分鐘後，將tPA處理或未處理的神經祖細胞注入嚴重脊髓損傷大鼠模型。治療兩個月後，他們發現，tPA處理的神經祖細胞比未經過tPA處理的神經祖細胞多2.5倍。而且，tPA處理過的神經祖細胞已經開始分化為成熟的神經元。更令人吃驚的是，事實證明，接受治療四個月後大鼠的運動能力增加了三倍。
2019年初，日本有條件地批准上市了一款治療脊髓損傷的間充質幹細胞療法。這款幹細胞療法名稱為Stemirac——首先要抽取患者的約50毫升骨髓液和血液，並提取其中的間充質幹細胞，再在將這些幹細胞擴增至5千萬到2億個細胞數量，然後在損傷發生後的3-8周內將擴增後的幹細胞靜脈注射到患者體內。在臨床試驗中，13名患者接受了試驗性治療，其中12人病情有所改善。具體而言，就是12名患者的評估指標——美國脊髓損傷協會的“損傷程度”至少提高了一個等級。更令人興奮的是，有1名完全癱瘓的病人經過治療後恢復了腳的移動能力。所謂的有條件批准進入市場，就是這個團隊可以出售這種療法，並且有7年的時間來證明它的有效性。也就是說在未來7年裡，這個團隊需要收集參與者的數據，並證明這種療法的有效性。
不過，對於本次的有條件批准，國際上有專家在《自然》新聞上發表了不同的看法，他們認為這款療法尚缺乏大規模的、雙盲研究驗證。根據目前的數據，顯示療效的臨床試驗僅基於13名參與者，並且沒有對照組，就這樣有條件審批過於草率。
2018年8月，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員報道，他們利用人多能性幹細胞（hPSC）成功地產生脊髓神經幹細胞（NSC）。這些脊髓神經幹細胞分化為不同的能夠在整個脊髓中擴散的細胞群體，而且能夠在很長的一段時間內加以維持。在將體外培養的源自hPSC的脊髓神經幹細胞移植到受損的大鼠脊髓中之後，這些研究人員注意到這些移植物富含興奮性神經元，讓大量的軸突長距離延伸，讓它們形成的靶結構接受神經支配，並且能夠實現強健的皮質脊髓再生。
全球幹細胞臨床試驗回顧：脊髓損傷者的福音
2 造血幹細胞有望治療多種難治性疾病
造血幹細胞的來源主要包括骨髓、外周血和臍帶血。造血幹細胞移植可用於治療急、慢性白血病和某些惡性腫瘤等多種重大疾病。
2019年10月，來自美國的研究人員報道造血幹細胞移植可逆轉視神經脊髓炎的疾病。患者在確診後5年內失明和失去行走的能力。大多數患者在接受造血幹細胞移植5年後保持良好。
2019年1月，Richard Burt等人在JAMA上發表了一項隨機臨床研究，它表明在復發緩解型多發性硬化症患者中，造血幹細胞移植可逆轉神經功能障礙，在5年多的時間裡，大多數患者延緩或阻止了進一步的進行性功能障礙，或者出現新的疾病活動的跡象。
2016年，美國研究人員首次開展異體造血幹細胞治療治療阿爾茲海默氏症引起的輕度至中度痴呆症的臨床試驗，以評估其安全性、耐受性及初期效果。計劃招募大約40名，這些研究對象在被招募前至少三個月被診斷為因阿爾茲海默氏症引發的輕度至中度痴呆症。
肌萎縮側索硬化症（ALS），俗稱漸凍人症，是一種累及脊髓前角細胞、腦幹運動神經核及錐體束，具有上下運動神經元損害並存的慢性進行性神經系統變性疾病，主要特徵為選擇性侵犯上下運動神經元，出現進行性加重的肌肉萎縮、肌無力及錐體束徵。ALS是致命的，80％～90％的患者於發病後3～5年死於延髓麻痺、呼吸肌麻痺或肺部感染。
2016年7月，BrainStorm細胞療法公司開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗。初期結果顯示，對於ALS患者，成人幹細胞治療（NurOwn）移植是安全的且耐受性良好，可能產生有臨床意義的獲益。在治療期間，治療組患者的某些炎症標誌物在統計學上顯著減少，而安慰劑組中則沒有。
2016年6月，一項針對ALS患者的II期臨床試驗中將15名ALS患者分為五個治療組，分別接受不同劑量的幹細胞注射。該研究為開放試驗，並不是雙盲，病人知道他們將接受幹細胞治療。
所有參與者都接受了C3和C5區域之間頸部脊髓雙側幹細胞注射，劑量最高的治療組在頸部脊髓和腰椎都進行了雙側注射，不同劑量治療組注射的幹細胞數量在200萬到1600萬之間。隨後，進行了9個月隨訪，利用ALS功能評定量表評估了疾病進展情況。將接受治療組與對照組進行了對比，發現兩組病人在疾病進展速度上沒有出現差異。雖然樣本量有點小，但認為將幹細胞移植到病人的脊髓中已經具備安全性，有望擴大臨床試驗樣本量進一步驗證幹細胞療法治療ALS的效果。
全球幹細胞臨床試驗回顧：漸凍人的期盼
帕金森病（PD）是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發病例，僅有不到10%的患者有家族史。
帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。
在過去，PD中的大多數移植研究使用來自流產胚胎的人類細胞。雖然細胞可以存活並保持活性多年，但存在倫理問題：胎兒細胞供應有限、個體差異很大，難以控制質量。只有一些患者受益，一些患者則會出現副作用。使用誘導多能幹細胞的臨床試驗於2018年在日本啟動。
2018年11月，Yixi Chen等人構建出對帕金森病有抵抗力的人胚胎幹細胞（hESC）。具體而言，他們利用一種稱為CRISPR/Cas9n的先進技術切除hESC中的DNA片段。在這樣做的過程中，他們剔除了與有毒性的團塊（稱為路易小體）形成相關的基因SNCA，其中這種毒性團塊形成是帕金森患者中的腦細胞的一種典型特徵。在實驗室測試中，這些幹細胞在培養皿中可被轉化為產生多巴胺的神經元。它們隨後在接受一種化學試劑處理後就可導致路易小體形成。他們員發現相比於未經過基因編輯的神經元，經過基因編輯的神經元並沒有形成有毒性團塊。不過，這一進展可能對患有帕金森病的年輕患者和患有侵襲性帕金森病的患者是最有益的，但是它還需在人體試驗中進行測試。
2018年10月，日本京都大學醫院神經外科醫生Takayuki Kikuchi利用一種技術將iPS細胞轉化為產生神經遞質多巴胺的多巴胺前體細胞。他們隨後將240萬個多巴胺前體細胞植入到一名50多歲的患者的大腦中。這名患者表現良好，到目前為止沒有出現重大不良反應。六個月後，如果沒有出現併發症，將植入另外240萬個多巴胺前體細胞。
2017年8月，日本京都大學幹細胞科學家Jun Takahashi通過將源自人誘導性多能幹細胞（iPSC）的產生多巴胺的神經元移植到帕金森病猴子的大腦中，改善了它們的症狀。相比於溶劑注射對照組食蟹猴，7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經元前體細胞移植的食蟹猴在至少一年內表現出40%～50%的症狀改善。研究證實這些多巴胺能神經元前體細胞在體內產生多巴胺，而且產生水平大約是正常食蟹猴中的一半。這些移植細胞也產生神經纖維，在實驗中存活24個月，而且不會形成畸胎瘤。
全球幹細胞臨床試驗回顧：中國亮劍
5 文末小結
迄今為止，科學家們利用幹細胞治療一些難治性/退行性疾病的研究大多數僅侷限在細胞模型和動物模型上，或者雖然已開展人體臨床試驗，但是仍然停留在臨床試驗初級階段，參與臨床試驗的患者人數偏少。在未來，隨著基礎研究不斷取得新的突破，利用幹細胞治療一些難治性/退行性疾病有望為更多患者帶來福音。
— END —
- 科普 情懷 責任 -
閱讀更多 幹細胞者說 的文章
