2019年歲末
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復發/轉移頭頸部鱗癌治療何去何從？免疫、靶向，誰與爭鋒？在本期，中國臨床腫瘤學會副秘書長、CSCO頭頸部腫瘤專家委員會主任委員、同濟大學附屬東方醫院的郭曄教授將為大家指點迷津。2019年全年頭頸腫瘤研究進展，只看這一篇就夠了！
焦點一 免疫檢查點抑制劑
KEYNOTE-048無疑是2019年頭頸部腫瘤最受關注的研究之一，該研究結果似乎預示著復發/轉移性頭頸部鱗癌一線治療的變革1,2。該項3期隨機對照研究入組了882例復發或轉移性頭頸部鱗癌患者，隨機分組接受帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗聯合化療或西妥昔單抗聯合化療的方案，同時免疫和靶向治療藥物在化療結束後給予維持（圖1）。
圖1 KEYNOTE-048研究設計
帕博利珠單抗單藥治療效果如何？在PD-L1高表達人群中療效較好。
從單藥治療組的結果分析來看，在CPS ≥ 20的患者中，帕博利珠單抗單藥組的中位OS顯著高於EXTREME組（14.9 vs 10.7個月）；在CPS ≥ 1的患者中，帕博利珠單抗單藥組的中位OS同樣顯著高於EXTREME組（12.3 vs 10.3個月）；而在1≤CPS≤19的患者中，帕博利珠單抗單藥組的中位OS與EXTREME方案組無明顯差異（圖2）。與此同時，單藥組的腫瘤緩解率（ORR）和PFS都明顯低於EXTREME方案組。這組結果提示我們，如果選擇單藥治療，需挑選PD-L1高表達，即CPS≥20的患者。免疫治療單藥的缺點也暴露無遺，即腫瘤縮小慢、部分患者進展快，而整體OS的獲益可能歸因於部分CPS ≥ 20患者的領頭效應。
圖2 帕博利珠單抗單藥在ITT人群，CPS≥1和≥20組的數據
如何預測帕博利珠單抗的療效？TPS預測作用有限，需更關注CPS。
該研究對TPS以50%為界進行了分層分析，結果令人大跌眼鏡，其顯示帕博利珠單抗單藥組OS僅在TPS＜50%人群有獲益（11.6 vs 10.3個月），而在TPS≥50%人群則未見OS獲益（圖3）。提示我們僅檢測腫瘤細胞的PD-L1表達是遠遠不夠的，TPS並非很好的預測因子，我們更需要關注CPS。
圖3 帕博利珠單抗 在TPS≥50%和＜50%組的數據
KEYNOTE-048研究是否預示著頭頸部腫瘤進入了免疫治療的時代？針對復發/轉移性頭頸部鱗癌的一線治療，在免疫和靶向之間，究竟該如何選擇？
首先確認患者的PD-L1狀態。如果PD-L1呈高表達（如CPS≥20）且腫瘤進展緩慢，可考慮PD-1單藥治療。根據KEYNOTE-048研究結果，這類患者單藥治療的效果非常好，OS達到15個月，但ORR只有20%多。因此，免疫單藥更適合腫瘤進展較慢的患者，而腫瘤進展很快的患者，往往尚未等到免疫治療起效就會發生PD。需要指出的是，亞洲人群中PD-L1高表達的比例相比白種人要低，在KEYNOTE-048研究中，CPS≥20的患者比例接近25%，但根據現有的臨床數據來看，大部分中國患者位於中間狀態（CPS 1-19）或者陰性。
如果PD-L1表達不高或者狀態未知，則有兩種選擇：第一種為化療聯合西妥昔單抗，尤其是順鉑聯合西妥昔單抗。這種方案有效率達40-50%，此結論在臨床試驗和真實世界、在不同人群中都經過驗證3,4,5。
第二種為化療聯合PD-1。雖然KEYNOTE-048研究顯示一線化療聯合PD-1比化療聯合靶向的OS有2個月的獲益，但前者的ORR和PFS無任何改善，因此這2個月OS的獲益很可能來源於少部分對PD-1治療很有效的患者的長期生存。而現有的CPS檢測無法將這類患者挑選出來。此外，整個KEYNOTE-048研究入組的亞洲人比較少（只有幾十例），而在亞洲人群的分析中，PD-1聯合化療並沒有顯示出比西妥昔單抗聯合化療更優。因此如果根據KEYNOTE-048研究結果對所有患者都用PD-1聯合化療，雖然可行，但是實際臨床實踐中仍需要考慮如下問題：1）原研藥物治療費用高；2）假進展風險高；3）15%的患者會出現比較嚴重的免疫相關不良事件。此外，跟國外不同的是，在我國前來就診的患者往往都是進展較快的，就診時腫瘤已侵犯皮膚、血管等，因此西妥昔單抗聯合化療在復發/轉移性頭頸部鱗癌治療中的地位仍不可忽視。焦點二 免疫檢查點抑制劑的療效預測
在2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上對KN-040研究做了更新報道，進一步強調了TPS與CPS的區別。TPS主要計算的是腫瘤細胞陽性比例，而CPS除了腫瘤細胞還包括淋巴細胞和巨噬細胞。
該研究表明，CPS≥50或TPS≥50%，則PD-1治療效果較好；CPS＜50或TPS＜50%，則PD-1治療不能獲益6（圖4）。結合之前的KEYNOTE-048研究，CPS相比TPS更有預測價值，說明腫瘤是否表達PD-L1並不那麼重要，效應細胞中PD-L1的表達更為重要。
圖4 KN-040 CPS/TPS療效預測
焦點三 免疫超進展的風險管理與應對策略
免疫超進展（HPD）一直是醫生和患者最擔心的問題之一，首先需要明確超進展的定義：1）治療失敗時間（TTF）
PD-1/PD-L1導致HPD有5種潛在機制8（圖5），A-D機制為形成免疫抑制微環境，協助腫瘤細胞免疫逃逸，間接加速腫瘤生長；E機制通過致癌基因的激活直接促進腫瘤細胞生長。超進展在免疫單藥治療過程中更易出現。
圖5 PD-1/PD-L1導致HPD的5種潛在機制
哪些病人可能會發生超進展？目前有三種基因需要引起大家的警惕9。
1）MDM2/MDM4擴增：P53突變在頭頸部惡性腫瘤中很常見，該基因是P53下游基因。如果患者有MDM2/MDM4擴增，單藥免疫治療需非常謹慎；
2）EGFR突變：頭頸部惡性腫瘤幾乎都有EGFR擴增，但若患者有EGFR少見突變，更容易發生超進展，此結果在肺癌中已得到證實；
3）FGFR高表達：更容易發生超進展。
2019年ESMO的一項研究發現，超進展患者的預後非常差，中位PFS只有1.8個月，OS只有3.7個月，而沒有發生超進展的患者，中位PFS和OS分別有3.5月和8.3個月10（圖6）。臨床中一旦發現超進展，需立刻給予解救治療，解救治療方案包括化療和靶向治療。在復發/轉移性頭頸部鱗癌的免疫治療中，局部復發的患者相比遠處轉移的患者更易發生免疫超進展
10。建議有條件的患者先行二代測序，將高風險的基因排除再決定後續治療方案。
圖6 發生HPD後應儘快轉換為挽救性治療
焦點四 西妥昔單抗聯合化療方案優化
今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上還披露了另外一項研究——TPEXTREME研究的結果（圖7）。
圖7 TPEx方案可以成為一線治療方案的選擇
與EXTREME方案相比，TPEx方案用多西他賽替換了氟尿嘧啶。結果顯示，與6個週期的EXTREME方案相比，4個週期的TPEx（多西他賽+順鉑+西妥昔單抗）方案OS以及PFS數據未達到統計學優效性假設，但是TPEx方案的依從性和安全性更好。雖然費用更高（需要預防性升白，多西他賽更貴），TPEx的優勢也很明顯：患者可以少接受兩程化療，且後續治療頻率優化為每兩週一次西妥昔單抗治療，更加便捷。
焦點五 老年患者的優化策略
2019年ESMO年會有一項研究是針對老年患者的一線優化治療。該研究用CGA（老年評估系統）將老年患者分成功能狀態較好（ELAN-FIT）以及功能狀態較差（ELAN-UNFIT）兩個研究組。ELAN-FIT研究採用西妥昔單抗+卡鉑+氟尿嘧啶，ELAN-UNFIT研究則分別使用西妥昔單抗或甲氨蝶呤單藥。ELAN-FIT組ORR為40%，中位OS達到了14.7個月，證實了西妥昔單抗聯合卡鉑和氟尿嘧啶方案在ELAN-FIT老年患者中的療效。而ELAN-UNFIT研究患者中西妥昔單抗組和甲氨蝶呤組在OS及PFS未顯示明顯差異，兩組的PFS都在3個月以內，還需進一步探索其他合適的治療方案。
焦點六 其他創新藥物的進展
Debio1143（細胞凋亡蛋白抑制劑 IAPi）可以通過抑制細胞凋亡通路，降低腫瘤細胞在放射治療過程中的耐藥性。
該項法國多中心II期臨床試驗入組了96名需行同步放化療的局部晚期頭頸部鱗癌患者，在同步放化療同期分別加用Debio1143和安慰劑。研究結果發現試驗藥物組PFS有顯著改善（圖8），OS持續隨訪中11。目前此藥物正在進行全球多中心III期臨床試驗。
圖8 Debio1143聯合CRT顯著改善LA SCCHN的PFS
AL101（泛NOTCH抑制劑）在NOTCH活化突變的復發/轉移腺樣囊性癌患者中初步的療效和安全性得到驗證。研究顯示25例患者中PR率達22%12，這在對放化療不敏感的腺樣囊腺癌中已是較大突破。
Monalizumab（新型免疫檢查點抑制劑）為靶向NK細胞及CD8+T細胞NKG2A受體的單抗。腫瘤細胞表達NKG2A配體可以同時抑制NK細胞以及T細胞（圖9），Monalizumab的作用原理與PD-1相似，但此藥物單藥有效率十分有限，需與西妥昔單抗聯用顯示出協同效應。
圖9 Monalizumab 靶向NK細胞及CD8+T細胞NKG2A受體的單抗
研究數據顯示，Monalizumab聯合西妥昔單抗用於經過治療的復發/轉移性頭頸部鱗癌，將PFS和OS分別延長至4.5個月和8.5個月13（圖10）。我們也期待在未來免疫治療和靶向治療會有更多的聯合，造福患者。
圖10 Monalizumab聯合西妥昔單抗用於治療R/M SCCHN的隨訪數據
2019年頭頸腫瘤研究的重要進展已經為您梳理完畢。2020春天已至，萬象更新。期待在今年，我們能見證頭頸腫瘤的更多進展，讓更多患者生存更久、生活質量更高！醫脈通“頭頸E學院”即將上線，為您追蹤和呈現最前沿的頭頸腫瘤醫學資訊，敬請期待！
CHN/ERBMCRC/0320/0060
【參考文獻】
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12. 2019 ESMO 1148 Poster.
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