糖尿病是心血管疾病（CVD）的獨立危險因素[1]。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發生CVD的風險增加2-4倍[1]，而且隨著年齡增加，CVD的發病率增加[2]。CVD是糖尿病患者死亡和殘疾的主要原因[2]。在高收入和中等收入國家的2型糖尿病（T2DM）中年患者中，每年1,000人中有多達27人死於CVD[2]。
不能不承認一個等式：糖尿病+CVD=“奪命組合”。然而，單純強化降糖並未帶來明確的心血管（CV）獲益[3、4]。面對這種治療困境，我們應該如何突破？
多種CVD及其多重危險因素來勢洶洶
糖尿病合併的CVD，主要包括心絞痛、冠狀動脈疾病、心肌梗死、卒中、外周動脈疾病和充血性心力衰竭[2]。中國3B研究顯示，門診就診的T2DM患者中，14.6％合併CVD，10.1％合併包括缺血性卒中在內的腦血管疾病[5]。而在老年DM患者（51-69歲）中，冠狀動脈疾病的患病率在12%-31.7%之間[2]。在高收入和中等收入國家死於CVD的中年T2DM患者中，1/3死於卒中，1/4死於冠狀動脈疾病[2]。
此外，除高血糖外，糖尿病患者經常伴有其他CVD要危險因素，分為不可控性與可控性[6]。 不可控性因素是指增齡、男性、早發CVD家族史以及種族；可控性危險因素包括高血壓、血脂異常、吸菸、超重/肥胖、缺乏運動、精神緊張[6]。中國3B研究顯示，72%的中國T2DM患者合併高血壓、血脂紊亂等CV危險因素[5]。
在心血管科，“奪命組合”也是屢見不鮮。有關糖尿病的歐洲心臟病調查發現，因急性冠脈綜合徵入院的患者行葡萄糖耐量試驗後，22%的病人存在既往未診斷的糖尿病[7]。2006年中國心臟調查發現，52.9%的冠心病住院患者合併糖尿病[8]。
動脈粥樣硬化是CVD的罪魁禍首
動脈粥樣硬化的發生發展最終可導致冠心病、腦卒中等嚴重心腦血管疾病[9]，是CVD的罪魁禍首。其機制較為複雜，歸根結底與高血糖、肥胖和胰島素抵抗相關。
一方面，高血糖和胰島素抵抗直接損傷血管內皮細胞。另一方面，引起血中游離脂肪酸增多，同時造成內質網應激和氧化應激（可反過來加重胰島素抵抗），進而引起一系列反應：
平滑肌細胞遷移，增殖及膠原合成增加；
巨噬/泡沫細胞活化，釋放相關趨化因子、細胞因子，激發炎症反應，使脂質沉積於血管壁；
內皮細胞功能受損，一氧化氮合酶減少、一氧化氮生成減少，血管細胞粘附分子和細胞間粘附分子增多；
反應性晚期糖化終產物(AGEs)沉積於血管壁，導致血管內皮功能紊亂[10、11、12、13]。
上述機制共同促成動脈粥樣硬化的發生和發展。不僅如此，急性冠脈綜合徵還可造成應激性高血糖，使急性冠脈綜合徵病情惡化[14]，此時也增加了血糖控制難度，成為惡性循環。
臨床醫生必修課：關注降糖藥物的CV安全性
2008年，Nissen等的薈萃分析發現，降糖藥物羅格列酮可能會增加T2DM患者的CVD風險。羅格列酮治療患者的心肌梗死風險相比於安慰劑增高，差異有統計學意義，而CV死亡風險的增加也達到了有統計學差異的臨界值[15]。同時在ACCORD研究中，強化降糖治療組總體和CV死亡率較高[4]，人們開始廣泛關注糖尿病藥物治療對CV安全性的影響。
有關降糖藥物CV安全性的心血管結局試驗（CVOT）已經在全球展開。以利拉魯肽為代表的一些新型降糖藥物則在CVOT中表現出CV保護作用。LEADER研究納入9340例罹患CVD或CVD高風險的T2DM患者，評估利拉魯肽與安慰劑對患者CV結局的影響。
結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可使包括CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的複合終點風險降低13％（P=0.01），CV死亡風險降低22％（P＝0.007），且不增加心衰住院風險[16] 。
臨床證據顯示，嚴格的血糖控制對減少T2DM患者發生CVD及其導致的死亡風險作用有限。但是，對高血糖、高血壓和血脂紊亂多重危險因素進行綜合控制，並聯合適當的抗血小板治療，可顯著改善糖尿病患者心腦血管病變和死亡發生的風險[1]。與此同時，在合併CVD人群中使用具有CV保護作用的降糖藥物，已經受到權威指南推薦[17,18]。
總 結
“糖尿病+CVD”的奪命組合在臨床很常見，患者同時還可能合併其他多重CV危險因素。糖尿病是發生CVD的重要推手，CVD也會影響血糖的控制。臨床醫生必須關注降糖藥物的CV安全性，建議優先考慮選擇具有心血管獲益證據的的降糖藥物治療。
參考文獻：
1.賈偉平，陸菊明，紀立農，等. 中國2型糖尿病防治指南（2017版）. 中華糖尿病雜誌, 2018, 10(1): 4-67.
2.IDF. 全球糖尿病地圖（第8版）, 2017年.
3.Patel A, MaeMbaon S, Chalmers J, et al. The ADVANCE collaboartive gorup. Intensive
近年來，在2型糖尿病診療領域，新藥迭出，對於新藥的研究也一步一步推動著各國指南的更新。
作為臨床指導的風向標，美國糖尿病學會（ADA）近期於《Diabetes Care》官網在線發佈了2020版ADA《糖尿病醫學診療標準》，其中對於2型糖尿病起始治療藥物的最新推薦有了突破性的改變，即將心血管疾病防治和對治療藥物心血管獲益的考量放在極為重要的位置。
01
ADA指南重磅更新，
“護心”降糖藥看齊一線
自1989年起，糖尿病診療指南不斷更新。就在本世紀初，國際權威指南或共識仍以階梯式的降糖治療為管理核心。
而近幾年，隨著多項糖尿病合併心血管結局研究（CVOTs）證據的公佈，國際權威糖尿病診療指南在管理策略和藥物治療路徑方面做出了及時更新。
先前的2019年版ADA診療標準就已明確將對心血管疾病、CKD的評估和管理納入2型糖尿病患者的血糖管理路徑，建議在起始治療時評估是否合併ASCVD、HF或CKD。
而在2020版ADA《糖尿病醫學診療標準》中，更是史無前例地指出，無論患者的血糖水平如何，對於確診患有ASCVD、HF或CKD的2型糖尿病患者，均應起始使用研究證實有心血管獲益的藥物如GLP-1RA和SGLT-2i（圖1）。
圖1
但除了已確診的患者，對於有ASCVD高危風險因素的2型糖尿病患者，2020年版ADA診療標準也明確建議：起始使用研究證實有心血管獲益的藥物如GLP-1RA和SGLT-2i（圖1）。
也就是說，根據2020版ADA診療標準的建議，對於合併心血管疾病或伴高危風險因素的2型糖尿病患者，SGLT-2i和GLP-1RA的使用條件不再受糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標的限制。
這也是繼《2019年歐洲心臟病學會糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病管理指南》（後簡稱“2019ESC指南”）的用藥建議之後又一國際權威指南的強烈推薦。
可以看到，與2019版ADA診療標準相比，2020年版診療標準對GLP-1RA和SGLT-2i這兩類新型降糖藥物的推薦更為積極。（圖2）
02
循證推動指南進步，
“護心”才是治糖關鍵
最近10年，有很多從CVOTs獲得的循證醫學證據陸續出爐，這些證據都表明對於2型糖尿病合併CVD或者伴有高危風險因素的患者來說，使用某些類型的降糖藥物可以帶來心血管獲益，這在糖尿病史上還是首次。
從GLP-1RA（LEADER、SUSTAIN-6、Harmony Outcomes、REWIND、PIONEER6）和SGLT-2i（EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI58、CREDENCE、DAPA-HF）相關研究結果來看，對於2型糖尿病合併CVD或伴有高危風險因素的患者，無論是初始治療還是已經使用二甲雙胍，都推薦使用GLP-1RA和/或SGLT-2i。
此外，根據LEADER和EMPA-REGOUTCOME研究看到的對於死亡率獲益的結果，對於糖尿病合併CVD或伴有高危風險因素的患者，推薦利拉魯肽以降低死亡風險，對於糖尿病合併CVD的患者推薦恩格列淨以降低死亡風險。
GLP-1RA帶來的益處很可能是通過減少與動脈粥樣硬化相關事件而獲得的，而SGLT-2i更可能是通過減少與HF相關的終點事件獲得的。
因此，SGLT-2i對那些有高HF風險的患者可能更為有益。在2019ESC指南的推薦中，明確建議“應根據CVD和心血管風險因素優先選擇降低2型糖尿病患者心血管事件的藥物”。
我們是否可以認為，內分泌代謝病學和心血管專家學者們已達成共識，即良好的血糖及代謝控制只是糖尿病治療的手段，預防和/或延緩糖尿病併發症才是治療的目標，尤其是預防和/延緩心血管疾病帶來的嚴重後果。
1.中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中國實用內科雜誌, 2018, v.38(04):34-86.
2. American Diabetes Association .Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020.Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110.https://doi.org/10.2337/dc20-S009
3.http://www.escardio.org/Guidelines-&-Education/Clinical-Practice-Guidelines/Guidelines-development/Writing-ESC-Guidelines
4.https://mp.weixin.qq.com/s/SMCQb9uOw8kcCdWCB8n_HA
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