1918年，在第一次世界大戰的末尾，由甲型 H1N1 流感病毒引發的“西班牙流感”大流行，橫掃美洲、歐洲、亞洲，甚至愛斯基摩人聚集區，造成全球超過5億人感染，約5千萬到1億人死亡，可謂是人類歷史上最嚴重的流行病疫情。
《大流感：最致命瘟疫的史詩》中描述的恐懼
“即使發生過戰爭，”費城的蘇珊娜·特納回憶，“它不過是同我們擦肩而過，你知道……而另一方面……這惡性的疾病卻正站在門外。”
人們害怕並且痛恨這一惡疾，這個突兀地站在他們之間的東西。他們願意不惜任何代價去剷除它。北卡羅來納州戈德勃羅市的佟克回憶:“我們甚至害怕呼吸，劇院都關門了，所以你見不到任何聚集的人群……每一步都戰戰兢兢，甚至連門都不敢出，不能和夥伴、同學、鄰居一起玩，不得不呆在家中，處處小心。人們嚇得不敢離開家半步，不敢和別人談話，就像在說，別把氣呼到我臉上，別看著我把氣呼到我臉上……你根本不知道一天天下來誰會是死亡名單上的下一個……真恐怖，人們死得太快了。”
佟克的父親開了一家商店，八個女店員已死了四個。“農民停止耕作，商人不再賣貨，這個國家停止運轉，屏息不動，每個人都在屏住呼吸。”他的叔叔本尼當時19歲，被徵召入伍前一直與他同住，但本尼去布拉格堡基地報到時卻被遣送回來了，因為軍營不再徵召任何新兵。佟克記得那時父母都不想讓他進屋，“本尼，我們不知道該拿你怎麼辦。”他們說。他們還是讓他進屋了。“我們怕得要死，真的，怕得要死。”
華盛頓的薩爾多說:“它使人們疏遠……把你所有的社會生活都攪沒了，沒有社會生活，沒有校園生活，沒有教會生活，什麼都沒有了……它完全破壞了所有家庭和整個社會的生活。人們不敢親吻別人，不敢與人共餐，不敢同人接觸，因為那些都可能讓人染上流感。它破壞了那些維繫，破壞了人與人之間的親密……害怕的感覺縈繞著你，因為你會眼見身邊的很多人死去，被死亡團團包圍……每一天的拂曉時分你都不知道自己是否能活到日落西山。可能從早上開始到晚上睡覺這段時間內，所有家庭成員都死了——一家人無一倖免，而且這還不是偶然事件，鄰近街區常有這事發生，這實在是一種可怕的體驗。說它是瘟疫也無可厚非，它就是那樣的……你被隔離了，你所陷入的狀態，就是恐懼，它來勢迅猛……從早上一睜開眼到晚上睡覺，你就一直生活在一種持續的恐怖氛圍之中。”
亞利桑那州普雷斯科特市規定握手是違法的。在肯塔基州佩裡郡的山裡，那裡的人要麼依靠挖煤為生，要麼在那塊表層僅有十幾釐米厚土壤的地面上種地餬口。那裡的人辛勤勞作，家庭關係非常緊密，男人和女人都很耿直，會為了尊嚴和榮譽去殺人。紅十字會分會主席求助時說:“在山上有數百名患者，我們卻接觸不到他們。”接觸不到是因為該郡幾乎沒有公路；旱季裡本還有河床可以代路，但當河床有水時就無法通行了。而且，人們不是因為食物短缺而被餓死，而是因為健康的人出於害怕而不敢靠近病人；在遭難的家裡，死人躺在那兒沒人管。”有人願出100美元請醫生出來看一個小時的病，醫生也不願來。
一位歷史學家多年之後走訪了馬薩諸塞州諾伍德當年的倖存者。一位在1918年還是個報童的男子記得，經理“讓我把錢放到桌上，噴了遍消毒水才拿起來”。另一名倖存者說:“沒有什麼客人來訪，我們就自己待著。”有人說:“一個警察，一個大塊頭的傢伙……走到房子跟前，準備釘上一塊白色的大告示牌，牌上用紅字寫著流感，他們把它釘到了門上。”這塊告示牌令這家人被大家疏遠了。還有幸存者說:“我走在街上，以手掩目不敢多看，門上掛著綢布的人家實在太多了。”另一個人說:“非常可怕，不僅害怕自己也可能病倒，還有看著周圍的人死去時那種令人恐怖的感覺。”
科羅拉多州的莫紐門特和伊格納西奧頒佈的禁令遠不止禁止所有的公共集會，還禁止顧客進出商店。商店仍然營業，但顧客必須在門口喊訂單，然後在外邊等商品。
一份美國紅十字會內部報告總結道:“對流感的擔心和恐慌，像中世紀黑死病的恐怖一樣，普遍發生在全國許多地區。”
費城的遭遇是全國的縮影。在這個人口密集的城市裡，斯塔爾駕車從家中到市中心，在長達20公里的路上卻連第二輛車都沒見到。世界的另一端正重複著相同的經歷——死亡、恐懼、拒施援手，以及死一般的寂靜。
新西蘭威靈頓的霍利斯說:“我被派往亞伯史密斯街的一家急救醫院，那是個禮堂……工作人員都是女性志願者。”他們有60個床位。“我們那兒的死亡率真的是駭人聽聞——差不多每天12個吧——不久，那些女志願者就不辭而別，再不露面……某個工作日的下午兩點，我站在威靈頓市中心，連個鬼影都看不到——沒有電車來往、沒有商店營業，路上只有一輛有篷貨車，車一側繫著一塊白布，上面印著一個巨大的紅十字，用以充作救護車或靈車。那可真是一座死亡之城啊！”
西班牙流感的發展過程
西班牙型流感可以簡單分為三波，第一波發生於1918年春季，基本上只是普通的流行性感冒；第二波發生於1918年秋季，是死亡率最高的一波；第三波發生於1919年冬季至1920年年春季，死亡率介於第一波和第二波之間。第一波有記錄的流感發生於1918年3月4日一處位於美國堪薩斯州的軍營（Camp Funston，Kansas），但當時的症狀只有頭痛、高燒、肌肉痠痛和食慾不振而已。4月正處於第一次世界大戰的法國也傳出流感，3月中國、5月西班牙、6月英國，也相繼發生病情，但都不嚴重。 同年8月剛離開西非國家塞拉利昂的英國船上發生了致命的流感，在該船抵達英國之前，75%的船員被感染，7%的船員死亡，另外多艘船隻也發生了類似的情況。另一說第二波的源頭是當時蘇聯的阿什哈巴德（今屬土庫曼斯坦）。8月27日，流感傳回美國，並在波士頓的碼頭工人間傳播，而法國的布萊斯特（Brest）也在幾乎同一時間爆發了流感；9月開始在歐洲和美國普遍傳播，並在數星期內傳到世界各地。第二波流感和過去的流行性感冒不同，在20~35歲的青壯年族群中死亡率特別高，其症狀除了高燒、頭痛之外，還有臉色發青和咳血等。許多人早上還正常，中午染病，晚上便死亡。許多城市限制市民前往公共場所，電影院、舞廳、運動場所等都被關閉長達超過一年。同年10月是美國曆史上最黑暗的一個月，20萬美國人在這個月死去，1918年美國的平均壽命因此比平常減少了12年。 第三波流感在大約1919年冬季開始在許多地方出現，至1920年春季起便逐漸神秘地消失（除了澳大利亞和夏威夷之外）。此流感漫延全球，從阿拉斯加的愛斯基摩部落到太平洋中央的薩摩亞島，無一倖免；許多愛斯基摩部落是一村一村的死絕，在薩摩亞死亡率更高達25%。亞馬遜河口的馬拉若島是當時世界上唯一沒有感染報告的人口聚集地。 這一波的大流感也傳入臺灣，在當時造成約兩萬五千人的死亡。 西班牙型流感在18個月內便完全消失，而其病株從來都沒有被真正辨認。
西班牙流感的罪魁禍首：甲型 H1N1 流感病毒
大流感暴發以後，人們一直努力尋找引發西班牙流感的病原體，一種名叫流感嗜血桿菌的細菌曾一度被認為是引起流感的病原菌。
直到1930年，美國洛克菲勒醫學研究所的 Richard Shope 才從豬身上分離到第一株流感病毒。
1933年，由 Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes 爵士和 Patrick Playfair Laidlaw 爵士領導的英國研究小組分離出第一株人流感病毒，證實了流感的病原體是一種濾過性病毒。
1935年，澳大利亞病毒學家和免疫學家 Frank Macfarlane Burnet 建立起一套利用雞胚分離和繁殖流感病毒的方法。這套技術一直是分離和繁殖流感病毒的標準實驗室工作程序，並被廣泛應用於流感疫苗的生產。
1943年，科學家使用電子顯微鏡首次觀察到流感病毒的整體結構。隨著電子顯微鏡技術的不斷髮展以及冷凍電鏡和掃描電鏡技術的出現，流感病毒粒子的結構和組成終於得到清晰的描繪。
1981年，Ian Wilson 等利用X射線晶體學解析了流感病毒的表面抗原血凝素（HA）的近原子分辨率結構，這是第一次看到病毒膜蛋白的精細結構。
兩年後，Peter Colman 等解析了流感病毒神經氨酸酶（NA）的結構。之後一系列內部蛋白的結構被解析，使得基於蛋白質精細結構的功能研究和藥物設計成為可能。
2000年，Erich Hoffmann 等建立了目前被廣泛應用的流感病毒8質粒反向遺傳學系統，通過構建病毒的感染性 cDNA 分子克隆，在易感細胞中重新包裝出病毒樣顆粒或活病毒。
這種技術使人們能在 DNA 分子水平上對流感病毒基因組進行體外操作，極大促進了流感病毒的結構和功能研究，並大大縮短了流感疫苗的開發週期。
2005年，Terrence Tumpey 等利用從西班牙流感患者屍體和組織樣本中得到的基因序列，成功包裝出1918年大流感的病毒，使人們對引發1918年大流感的病毒特性和引發的宿主反應有了更深的認識。
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