癌症，目前最困擾人類的疾病類型，雖然癌症並非屬於不可治癒的疾病，但仍然是奪取人類生命的殺手之一。
根據世界衛生組織統計，癌症是全球第二大死因，2015年導致880萬人死亡。從全球情況看，近六分之一的死亡由癌症造成。至今，徹底治癒癌症仍然是橫在人類面前的一座大山，難以翻越。
目前，臨床上採用的傳統的治療方式主要有三種，化療、放療和手術治療，這也是人們最為熟知的三種治療方式。由於癌細胞和正常細胞的區別在於細胞分裂是否可控，在瞭解這三種治療方式之前，我們需要詳細瞭解一下細胞的生命週期。
如果不通過手術直接把癌細胞移出人體，那麼要殺死癌細胞，一定需要在細胞的生命週期中進行操作。
圖3 細胞週期
細胞週期可以分為圖中標示的五個時相，G0期：細胞休止期；G1期：合成RNA和蛋白質；S期：合成DNA；G2期：構造有絲分裂器；M期：細胞分裂為兩個細胞。經過M期分裂後，部分細胞會進入到休止期，根據細胞類型不同，這一時期可能持續幾個小時甚至很多年，在受到信號刺激之後重新進入G1期。
另外一部分細胞則直接進入G1期，開始新的週期循環。癌細胞中也存在G0期細胞，但處於休止期的細胞不易殺滅，因此G0期細胞在癌症治療中是一個很大的障礙，同時也是腫瘤復發的根源。
化療
化療，顧名思義，是指通過化學藥物對癌症進行治療。化療藥物分為細胞週期特異性藥物和細胞週期非特異性藥物。
所謂細胞週期特異性藥物，是指藥物只攻擊處於某一特定細胞週期的增殖期細胞，比如，抗代謝類藥物主要作用於S期細胞，屬於S期特異性藥物；所謂細胞週期非特異性藥物，則是指藥物除了能夠殺死處於各個時相（G1、S、G2、M）的增殖期細胞，還能夠殺死部分G0期細胞，但不是全部。
由此可知，化療後人體內仍然存有一些G0期（即休止期）癌細胞，它們在受到外界信號刺激之後會重新進入G1期開始新的週期循環，這就給癌症復發留下了禍根。
圖4 G0期細胞難以消滅
所以，化療藥物通常與其他治療方式聯合使用。單化療藥物而言，它對處於增殖期的癌細胞殺傷效果明顯，比如急性髓性白血病、侵襲性淋巴瘤這類快速發展的癌症。但對於生長速度緩慢的腫瘤，其中大部分腫瘤細胞處於休止期，對化療藥物並不敏感。
所以化療藥物不適用於所有癌症類型。除此之外，癌細胞的耐藥性——尤其是多藥耐藥性，也使化療藥物的使用受到侷限。多藥耐藥性是指癌細胞在接觸一種抗癌藥後，會產生對多種結構不同、作用機制各異的其它抗癌藥的耐藥性，這也是化療失敗的主要原因。所以，單化療藥物而言，它無法做到對癌細胞“趕盡殺絕”，在某些情況下甚至派不上用場。
放療，是指通過高能射線殺死癌細胞的一種治療方式。放射治療屬於電離輻射，射線在通過人體組織時會形成離子，這些離子可以直接損傷腫瘤細胞的DNA，從而殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長。
在放療中，電離輻射的能量越高，穿透組織的深度就越深。同時，快速分裂的細胞比處於休止期的細胞對射線更為敏感。因此，輻射的類型和劑量、細胞的生長速度決定著細胞能否被殺死和被殺死的速度。
對於生長緩慢的腫瘤，其中可能存在大量處於休止期的細胞，對輻射的劑量要求較高，但過高可能會對正常細胞造成比較大的傷害，劑量過低，則有可能使癌細胞殘留，腫瘤復發。這就要求放射治療的工作人員對電離輻射的類型、劑量有比較精準的掌控，對腫瘤區域進行精準定位，儘可能減少對周圍正常組織的傷害。
同時根據病人腫瘤的位置和大小，制定最佳的放療方案。放射治療作為局部治療的方法，可以單獨使用，也可以和其他治療方式聯合使用。
腫瘤復發也是在以往私信到我詢問病情的絕大多數患者所擔心的問題，復發後的腫瘤往往跟前面的腫瘤有完全不同的變異譜系，這意味著以前的藥物往往不再有效。
但日新月異的技術發展正在帶來改變，利用最新的技術，收集更多的基因組數據，可以幫助我們越來越精確的作出診斷，並由此找到找到最好的治療效果。
在癌症治療中，利用手術直接切除腫瘤也是一種常見的方式。癌症手術分為開放手術和微創手術。在開放手術中，醫生需要開一個大的創口切掉腫瘤和部分附近健康的組織，或者腫瘤附近的淋巴結。
在微創手術中，醫生只需要切出幾個小口，插入腹腔鏡，使用特殊的工具插入到其他的切口來切除掉腫瘤和周圍的組織。微創的切口比開放手術小，更有利於病人恢復，醫生會根據病人的具體情況選擇手術方式。
但手術治療並不適用於所有的癌症患者。接受手術會對身體造成一定的創傷，降低人的免疫力，病人的身體狀況能否承受手術是必須要考慮的因素。
另外，對敏感部位的腫瘤（如，腦瘤）進行手術也存在很大的風險。手術治療是一種局部治療的方法，對於局部有實體腫瘤的病人是適用的，對白血病患者或者癌細胞已經擴散的患者效果甚微。
化療、放療和手術治療是目前臨床上較為常用的三種治療癌症的方式，醫生會根據病人的病情選擇其中一種或交叉使用。它們各有優劣，但總體來說，在殺死癌細胞或腫瘤的同時，對病人健康的細胞都有不同程度的傷害，不利於病人的恢復，副作用較大。
科學家一直在思索改進這些治療方式，希望能利用癌細胞的特性，對癌細胞進行定向攻擊，減少對正常細胞的傷害。20世紀末期，隨著科學界對細胞中分子層面認知的深入，分子靶向治療的概念浮出水面。
現代醫學在治療癌症的過程中，經歷了一個漫長的過程。近些年來，隨著基因分子學的深入，又開發出靶向藥物，這些手段治療的方法都是通過外力殺死癌細胞。
近些年來，國內外醫學專家另闢蹊徑，將目光轉向人體內天然的抗癌戰士—免疫細胞，也就是不僅通過外力殺死癌細胞，而且通過調動自身的力量，合力戰勝癌細胞，這種全新的治療方式即風靡世界的免疫治療。
與傳統治療的作用機制不同，免疫治療的獨特性在於其療效上的持久應答及長期生存，應答模式上的非常規延遲應答及假性進展，由於非常規應答模式可能需要的新的評估終點，以及其獨特的免疫治療相關的副作用（irAE）。
免疫治療是當前腫瘤治療領域的熱點，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs）可能是最有前景的免疫療法。與化療和靶向治療的作用機制不同，ICIs直接作用於自身免疫系統，阻斷免疫檢查點（如PD-1）及其配體的結合，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答，以達到抗腫瘤的作用。
1.持久應答及長期生存
抗腫瘤免疫反應是一個循環的過程，隨著時間的推移可以繼續增強和擴大，T細胞進一步識別腫瘤抗原並分化為成熟記憶T細胞。即使不存在腫瘤抗原刺激，也能殺死腫瘤細胞。長期的識別和免疫記憶有助於維持抗腫瘤免疫反應，從而獲得長期的生存效益。
▲ 抗腫瘤免疫應答不斷循環持續
▲ 免疫記憶
許多臨床研究進一步證明了ICIs持久應答及長期生存的特點。免疫治療的臨床試驗的生存曲線呈“長尾巴”狀，而且未出現疾病進展的患者生存時間較長。
長期生存：目前肺癌免疫治療隨訪時間最長的生存數據來自nivolumab的CA209-003研究。其5年的隨訪結果表明，nivolumab單藥治療晚期NSCLC的5年生存率高達16%，相對於傳統治療提高了3倍。
▲ CA209-003研究中的OS獲益
此外，nivolumab全球III期臨床試驗——CheckMate017/057的3年隨訪顯示，鱗狀、非鱗狀晚期NSCLC患者二線使用nivolumab的3年生存率分別為16%和18%。
▲ CheckMate017和CheckMate057研究中的OS獲益
去年在ASCO公佈的keynote-001研究的4年隨訪顯示，與docetaxel相比，pd-1抑制劑pembrolizumab可以提高晚期NSCLC患者的4年生存率。
此外，101名患者接受了一線治療，其中一線和後線治療的4年生存率分別為27.2%和16.4%。PD-L1陽性的NSCLC患者，無論是初治還是後續治療，經pembrolizumab治療均可延長其生存期。
▲ Keynote-001研究中，不同PD-L1表達水平的OS獲益
持久應答：CA209-003研究中，75%的患者在經過nivolumab治療後沒有接受其他治療，在最後一次隨訪中也未發現疾病進展。checkmate017研究中，使用nivolumab的鱗狀NSCLC患者的3年中位緩解時間（DoR）為25.2個月，26%的患者在3年隨訪時中仍然處於持續緩解狀態。
CheckMate 057研究表明，非鱗狀NSCLC患者的DoR隨著隨訪時間的延長而增加（1年隨訪時DoR為17.2個月，3年隨訪時DoR增加到18.3個月），23%的患者在3年隨訪時仍然處於免疫應答狀態。
Checkmate 003/keynote-010研究表明，治療2年後，使用PD-1抑制劑治療2年後停藥，大多數患者仍可產生免疫應答。Checkmate 069研究表明， nivolumab和ipilimumab聯合使用治療黑色素瘤，即使因毒性反應而停用藥物，治療效果仍然可以持續一段時間。
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