作者：靳凡1，謝靜1，陳銳2，王煥玲1,2
單位：北京協和醫院 1感染內科 2臨床藥理研究中心
文章來源：協和醫學雜誌，2020，11(2)：Epub ahead of print
基金項目：國家“十三五”重大新藥創制專項子課題“創新藥物臨床評價示範性平臺建設（2019ZX09734001）
2019年12月，由2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染導致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情於我國湖北省武漢市暴發。該病毒傳播迅速廣泛，傳染性強，人群普遍易感，疫情很快成為全球關注的焦點。
我國政府及衛生行政部門迅速作出反應，2020年1月20日，將COVID-19納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，並按甲類傳染病預防和控制。
2020年1月31日，世界衛生組織（WHO）緊急委員會宣佈中國2019-nCoV疫情構成國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC），這是繼2009年甲型 H1N1 流感、2014年西非埃博拉出血熱、2014年小兒麻痺症、2016年寨卡病毒病和2019年再次宣佈埃博拉出血熱疫情後被確定的第6次PHEIC。
針對此次疫情，除了重點防控措施外，2019-nCoV疫苗研製、抗病毒藥物的篩選成為廣大科研人員關注的重點。目前中國疾病預防控制中心nCoV檢測團隊已成功分離到2019-nCoV毒株，同時，研究人員也正夜以繼日地進行抗2019-nCoV藥物的篩選。
目前已知的CoV，根據病毒血清學特點和核苷酸序列分類為α、β、γ和δ屬，僅α和β屬感染人類。引起嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）的SARS-CoV和MERS-CoV均屬於β屬的B亞群和C亞群［1］，引起此次疫情的2019-nCoV亦屬於β屬，是SARS-CoV的近親［2］。儘管距離SARS-CoV疫情暴發已經過去17年，目前仍無批准用於CoV治療的特異性抗病毒藥物。
2020年1月31日權威醫學期刊N Engl J Med報道了美國第一例COVID-19患者的診療過程［3］，該患者在應用瑞德西韋（remdesivir）後病情出現好轉，引起全球廣泛關注。
瑞德西韋屬於核苷類似物，是RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，細胞實驗和動物實驗均顯示出抗CoV活性［4-6］，故該藥被認為是治療2019-nCoV感染極有潛力的藥物。本文對瑞德西韋治療CoV感染的研發歷程和潛在臨床應用作一綜述。
1 冠狀病毒流行病學及形態學
1.1 流行病學
2002年11月，SARS疫情於我國廣東省暴發，自中國迅速蔓延至全球30個國家，截止2003年7月世界範圍的暴發結束，共報道了8096例病例，774例死亡，病死率為9.6%［7］。
2012年6月，沙特阿拉伯報道了首例MERS-CoV感染病例，截止2019年12月底，全球共報道了2499例病例，861例死亡，病死率為34.4%［8］。
2019年12月，中國武漢出現一批不明原因肺炎患者，研究人員通過高通量測序技術從2名武漢大學中南醫院疑似患者的支氣管肺泡灌洗液中發現了一種未知的β屬CoV，即2019-nCoV［9］。
截至2020年2月22日，已有27個國家報道出現2019-nCoV感染病例，其中我國確診（包括臨床確診）感染76394例，死亡2348例，病死率為3.1%，國外確診感染1261例。
1.2 形態學
CoV是一種帶有包膜的單股正鏈RNA病毒［10］，不存在轉錄後修飾、剪切過程，而是直接通過 RNA聚合酶從負鏈RNA上一次性轉錄得到信使RNA［11］。
由於CoV的宿主特異性和進入宿主細胞受病毒棘突的影響，病毒棘突的遺傳變異反映了宿主物種的多樣性和病毒變異［12］。
然而，CoV的RNA聚合酶在CoV的基因組內高度保守，使其成為潛在廣泛應用的藥物靶標，即瑞德西韋的作用靶點［4］。
2 抗冠狀病毒藥物研發策略
抗CoV藥物的研發採用以下3種策略：
（1）利用現有的廣譜抗病毒藥物；
（2）利用已有的分子庫和數據庫，篩選可能對CoV有療效的藥物；
（3）根據CoV的分子信息和病原特點開發新藥［13］。
由於第1種藥物治療缺乏特異性並存在一定副作用，第3種藥物研發通常需要耗費數年，因此第2種策略受到廣泛重視，其中瑞德西韋即屬於這一範疇。
3 瑞德西韋抗冠狀病毒的實驗室研究
3.1 瑞德西韋作用機制
瑞德西韋的研發經歷了不斷髮展的過程。
美國吉利德科學公司在2006年測試了30餘種抗SARS-CoV的核苷類似物，發現其中12種核苷類似物具有中等抗病毒活性。然而，並未發現明確的結構-活性關係［14］。
2012年，該公司發現一種1’-氰基取代腺嘌呤核苷的核糖小分子（GS-441524）能夠高效抑制丙型肝炎病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV等多種RNA病毒［15］。
目前，GS-441524已作為治療貓傳染性腹膜炎（CoV感染疾病）的藥物上市。
瑞德西韋（即GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，在GS-5734和GS-441524治療小鼠肝炎病毒（MHV，β-2a型CoV）感染遲發性腦腫瘤 （DBT）細胞的體外研究中，發現病毒滴度呈劑量依賴性降低。其中GS-441524的半數有效濃度（EC50）為1.1 μmol/L，與GS-441524相比，GS-5734抑制MHV的能力更強，其EC50為0.03 μmol/L。
眾所周知多數核苷類藥物在人體內的第一步磷酸化是限速步驟，該實驗結果與GS-5734可繞過第一步磷酸化從而活化程度更高的理論假設相符。
因此，研究者認為GS-5734比GS-441524具有更強的體外活性和更好的細胞滲透性，能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷（NTP）。
NTP在病毒RNA聚合酶引導的引物延伸中充當RNA聚合酶的底物，從而終止RNA鏈的信息轉錄［15］。
CoV在非結構蛋白14（nsp14）中表達核糖核酸外切酶，且其在整個CoV家族中具有保守性。核苷類似物整合進病毒RNA時會被CoV的核糖核酸外切酶切出。但瑞德西韋對核糖核酸外切酶具有抗性，這是瑞德西韋比其他核苷類似物更有效的重要原因［16］。
3.2 瑞德西韋抗冠狀病毒的細胞實驗
人呼吸道上皮（HAE）細胞培養體系，即液-氣雙相的人原代支氣管細胞培養環境，是與臨床比較相關的體外肺模型之一，能夠體現人呼吸道的複雜性和生理學［17］。
2017年6月，由Ralph Baric領導的團隊發現GS-5734可劑量依賴性地抑制SARS-CoV和MERS-CoV在HAE內的複製，其中對SARS-CoV的半數抑制濃度（IC50）為0.069 μmol/L，對MERS-CoV的IC50為0.074 μmol/L［4］。
2018年3月，該團隊再次發表了關於HAE的體外研究，顯示GS-5734對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50均為0.074 μmol/L左右［5］。在SARS-CoV和MERS-CoV感染24 h後加入GS-5734，HAE中的病毒滴度仍然降低，進一步證實了GS-5734的延遲治療效果［5］。
2020年1月10日在Nat Commun上發表的一項體外研究也證明了瑞德西韋聯合干擾素β優於洛匹那韋/利托那韋的抗MERS-CoV活性［6］。
2020年2月4日，中國科學院武漢病毒研究所發佈了幾種抗病毒藥在2019-nCoV體外試驗的EC50。在幾種抗病毒藥物的比較中，瑞德西韋的EC50最低，為0.77 μmol/L，其他如磷酸氯喹EC50為1.13 μmol/L，硝唑尼特為2.12 μmol/L，那法莫司他為22.5 μmol/L，法匹拉韋為61.88 μmol/L［18］，提示瑞德西韋在細胞水平能有效抑制2019-nCoV感染，而其在人體的作用仍有待臨床驗證。
3.3 瑞德西韋抗冠狀病毒的動物實驗
Ces1c-/-小鼠的Ces1c基因缺失，GS-5734血漿穩定性在此種小鼠中增加，研究人員分別評估了GS-5734的預防性給藥、暴露後給藥和暴露後延遲給藥的效果，給藥方式為皮下注射GS-5734 50 mg/kg×1次/d或25 mg/kg×2次/d，可達到目標最大肺內濃度。
實驗結果顯示，提前1 d預防性給藥，可改善SARS-CoV引起的小鼠體重下降，感染後第2天和第5天，小鼠肺部病毒載量顯著降低。感染後1 d給藥，同樣可改善SARS-CoV感染小鼠的體重下降，顯著降低肺內病毒載量，且與對照組相比，肺功能得到明顯改善（即氣道阻力評分降低）。感染後2 d（即在病毒複製和肺氣道上皮細胞損傷達到峰值後）給藥，肺內病毒載量減少，但疾病的嚴重程度和存活率無明顯改善。
因此，該實驗提示，在SARS-CoV複製和肺氣道上皮細胞損害高峰之前給予GS-5734，可改善肺功能，減少肺內病毒載量並改善預後［4］。但該實驗僅針對SARS-CoV感染，結果具有一定侷限性。
2020年1月，感染MERS-CoV的小鼠體內實驗，證明了預防性和治療性給予瑞德西韋均能改善肺功能、降低肺病毒載量和減少肺出血表現，但該研究認為其有效性取決於起始病毒載量和治療開始時間［6］。
4 瑞德西韋抗冠狀病毒的臨床研究
4.1 人體藥代動力學研究
瑞德西韋的人體藥代動力學（PK）研究是在治療埃博拉出血熱的I期臨床試驗中完成的。研究受試者為健康人群，以3～225 mg的瑞德西韋溶液製劑2 h單次靜脈輸注給藥，可表現出劑量相關的線性PK特點。
靜脈給藥後，瑞德西韋會進入外周血單個核細胞（PBMC）代謝成GS-443902。30 min內靜脈輸注瑞德西韋75 mg和2 h內靜脈輸注瑞德西韋150 mg相比，第一種給藥方式在PBMC中測得的活性代謝產物GS-443902的濃度更高，故支持在後續研究中採用較短的給藥時間。GS-443902在PBMC內半衰期超過35 h，每天一次給藥可維持在目標穩態濃度，此外，PBMC內代謝產物的蓄積比為2.7～3.5倍。結合臨床前數據以及人體PK特徵，給予瑞德西韋負荷首劑量200 mg，此後100 mg×1次/d維持劑量可維持代謝物GS-443902在目標濃度以上，這對急性感染患者的治療至關重要。
由此瑞德西韋在成人和青少年（體重≥40 kg）中的推薦給藥方案為：治療第1天首次靜脈輸注瑞德西韋200 mg（靜脈輸注30 min以上），之後靜脈輸注瑞德西韋 100 mg×1次/d（每次30 min以上）維持9～13 d；推薦療程為10 d，但若在治療第10天病毒檢測陽性，則可繼續給藥4 d，劑量仍為100 mg×1次/d［19］。
4.2 臨床安全性及有效性評估
目前尚無有關瑞德西韋抗CoV的臨床試驗數據，該藥在埃博拉病毒感染中的I期和II期臨床試驗已經完成，但臨床結果未完全公開。
4.2.1 安全性評估
2018年11月20日至2019年8月9日，在非洲國家剛果（金）開展了抗埃博拉病毒藥物的多中心隨機對照III期臨床試驗（RCT），該試驗完善了瑞德西韋的人體安全性和有效性評估。
共入組681例患者，所有年齡段患者均接受標準治療，並按1∶1∶1∶1的比例隨機分配至靜脈輸注單克隆抗體ZMapp（對照組）、抗病毒藥物瑞德西韋、單克隆抗體MAb114和單克隆抗體REGN-EB3組。臨床研究中被判斷為與瑞德西韋治療相關的嚴重不良事件（SAE）僅一例，該患者出現低血壓，並因心臟驟停而死亡。但由於埃博拉病會短時間惡化，所以不能完全除外疾病迅速惡化導致的患者死亡。
總體來說，瑞德西韋的使用並未顯著增加SAE的風險，長期使用較為安全。
4.2.2 有效性評估
患者入組後在2個月內接受2次隨訪，研究主要結局指標為第28天病死率，次要結局指標為入組至埃博拉病毒核酸檢測結果轉陰時間等，採用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測，病死患者則被認為病毒未清除。
研究結果顯示，瑞德西韋組患者病死率為53%，明顯高於MAb114組（35%）和REGN-EB3組（33%），亦高於ZMapp對照組（49%）［20］。MAb114組（16 d）和REGN-EB3組（15 d）的病毒核酸中位轉陰時間較ZMapp組（27 d）短，由於瑞德西韋組的病死率超過50%，推測病毒核酸轉陰的中位時間超過28 d。
該結果提示瑞德西韋的抗埃博拉病毒療效並不理想，遂未繼續進行瑞德西韋治療埃博拉出血熱的深入研究。
4.3 抗2019新型冠狀病毒的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗
2020年1月31日，N Engl J Med報道了美國首例COVID-19患者的診療過程［3］。
這名患者因咳嗽發熱4 d以及存在武漢旅遊史就診，鼻咽拭子和口咽拭子2019-nCoV檢測結果為陽性，遂給予住院隔離。住院期間患者起初表現為持續性乾咳和間歇性發熱，後出現腹瀉、腹部不適。在住院的第6天，X線顯示出非典型性肺炎的特徵。根據患者影像學檢查結果，臨床醫生給予患者吸氧治療。綜合考慮患者的臨床表現，多個樣本的 2019-nCoV RNA檢測持續陽性，以及影像學表現的發生時間和潛在的病情加重可能［21-22］，臨床醫生申請了試驗性抗病毒藥瑞德西韋的特許用藥。在住院的第7天晚上，患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注，無明顯不良事件。第8天，患者臨床症狀得到改善，不再需要吸氧，肺部體徵好轉，除了乾咳和流鼻涕外其他症狀緩解［3］。但需注意的是，該病例為個案，尚需通過RCT研究確定瑞德西韋對COVID-19患者的安全性和有效性。
根據既往瑞德西韋對SARS-CoV和MERS-CoV感染的臨床前研究和人體PK研究，中國的醫學研究人員迅速啟動了瑞德西韋治療2019-nCoV感染的Ⅲ期臨床試驗。
根據臨床試驗註冊網站信息，中日友好醫院曹彬教授團隊牽頭設計了兩項瑞德西韋治療COVID-19的RCT研究。一項是針對輕-中度COVID-19住院成年患者的RCT，另一項是針對重症COVID-19住院成年患者的RCT。兩項試驗相互獨立，盲法均採取四盲（包括參與者、護理提供者、研究者和結果評估者），隨機分為試驗組和對照組，試驗組干預方法為：第1天靜脈輸注瑞德西韋200 mg負荷劑量，之後每天靜脈輸注100 mg維持劑量，持續9 d；對照組為同等劑量安慰劑。持續觀察隨訪28 d。
輕-中度COVID-19患者的RCT預計入組308例患者，主要結局指標為臨床恢復時間，臨床恢復指體溫、呼吸頻率和血氧飽和度正常（腋下溫度≤36.6 ℃或口腔溫度≤37.2 ℃或耳蝸/直腸溫度≤37.8 ℃，呼吸頻率≤24次/min，不吸氧情況下血氧飽和度＞94%）以及咳嗽緩解持續超過72 h；次要結局指標包括28 d全因死亡率、從入組至體溫恢復正常/咳嗽減輕/呼吸道樣本2019-nCoV RT-PCR結果轉陰的時間、無創/有創機械通氣持續時間以及藥物相關不良事件等。
重度COVID-19患者的RCT預計入組452例患者，主要結局指標為臨床改善時間，臨床狀態分為6個級別［1級，出院；2級，普通病房住院但不需要氧氣支持；3級，普通病房住院且需要氧氣支持，不包括高流量鼻導管供氧/無創機械通氣；4級，ICU或普通病房住院且需要高流量鼻導管供氧/無創機械通氣；5級，ICU住院且需要體外膜肺氧合（ECMO）/有創機械通氣；6級，死亡］，臨床改善指臨床狀態分級下降2級；次要結局指標包括患者分別在第7、14、21和28天的臨床狀態分級、住院時間或從入組至改良的早期預警評分≤2分且持續24 h的時間、28 d全因死亡率、有創機械通氣持續時間、ECMO持續時間、從入組至呼吸道樣本2019-nCoV RT-PCR轉陰時間以及藥物相關不良事件等。
該研究已於2020年2月5日啟動，兩項試驗預計分別於2020年4月27日和2020年5月1日結束［23-24］。
2020年2月21日，美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）發佈了一項關於抗2019-nCoV多中心Ⅱ期RCT採用適應性設計，根據中期分析結果允許調整對照組的干預並允許納入其他新藥干預組，旨在評估新型治療藥物對確診為COVID-19住院成人患者的安全性和有效性。
該研究將在全球多達50個地點開展，允許因無效、有效或安全問題提前終止試驗。試驗預計時間為2020年3月12日至2023年4月1日，入組394例患者，隨機給予瑞德西韋或等劑量安慰劑治療。
如果瑞德西韋被證明是有效的，則該試驗組將成為對照組，與新的治療藥物進行比較［25］。這種適應性臨床試驗可有效削減試驗的開銷，降低試驗對患者的不利影響。
5 結語
綜上，瑞德西韋已在體外和動物模型上顯示出較好的抗MERS-CoV和抗SARS-CoV活性，在體外亦具備抗2019-nCoV活性，可作為抗CoV的潛在藥物。
治療埃博拉出血熱的多中心RCT研究顯示瑞德西韋的安全性是可接受的，但療效並不理想，而瑞德西韋在COVID-19患者中的安全性和有效性尚需Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗進一步驗證。
抗CoV藥物研發困難重重，全世界研究者應加強合作，儘快研發出有效治療藥物用於COVID-19和未來可能新發的CoV感染疾病患者的救治。
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第一作者
靳凡
北京協和醫院感染內科專業型碩士研究生，師從王煥玲教授。
發表SCI論文5篇，其中一作論文3篇。
通信作者
王煥玲
北京協和醫院感染內科主任醫師、博士生導師。2014年7月起擔任臨床藥理研究中心副主任（主持工作），長期從事感染性疾病的臨床、教學與科研工作。
中華醫學會熱帶病與寄生蟲病分會副主任委員，北京市醫學倫理專家委員會副主任委員。
曾於1993年受原國家衛生部公派出國在日本東京國立國際醫療中心研修1年。2011年入選北京協和醫院第一期“百人計劃”人才培養項目，先後在美國MD安德森癌症中心、約翰霍普金斯醫院感染科任訪問學者。
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