青黴素的發現到量產遠沒你想的那麼簡單

青黴素以及隨後各種抗生素對人類的意義就不用多說了,它們不僅讓人類的平均壽命增加了15歲,更是在很大程度上消除了人類對疾病的恐懼。在抗生素被髮明和使用之前,人們得了病就會想到死,在這之後,人們得了病,就相信醫生肯定能治好自己。這便是抗生素給人類帶來的最大的意義。

如果現在我問你,誰發現了青黴素?大部分人會說是英國的醫生弗萊明。如果我再問,他是如何發現青黴素的?大部分人會說,那是一個偶然的發現。有一次弗萊明發現他培養細菌(葡萄球菌)的培養皿裡面長了黴,黴菌周圍的細菌似乎被殺死了,然後他便用顯微鏡觀察,證實了這一點,從此他發現了青黴素。

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為什麼大家會有這樣一致的看法呢?因為我們的教科書裡就是這麼講的。當然教科書在最後還要教育大家,靈機一動的發明或發現需要有準備的頭腦。然後我們大部分人就喝下這碗雞湯了。接下來兩個問題就隨之而來了。

首先,弗萊明是受了誰的啟發?

事實上,弗萊明的想法來自於德國著名的醫生科赫,科赫被譽為“細菌學之父”,他認定感染的病源是細菌,要治療感染引起的疾病,就要尋找能夠從根本上將細菌殺死的藥物。

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因此,如果我們認定完成從0到1發現的人是弗萊明,科赫要是還活著的話,他可以去爭辯說,弗萊明是受了我的理論的啟發。

當然,有人會爭辯,科赫沒有發現青黴可以殺死細菌這件事,因此不算數。那我要告訴你的是,其實弗萊明也不是第一個發現青黴可以殺菌這個現象的人。早在中國唐朝的時候,裁縫們就知道如果劃破了手,把長了綠毛的漿糊塗在傷口上,能夠幫助傷口癒合。

這其實就是綠毛上的青黴素起了殺菌的作用。只不過,唐代的裁縫們不懂科赫那一大堆的理論,他們解釋不了其中的原因,因此這種土辦法也沒有得到推廣。更關鍵的是,光靠綠毛上那點黴菌其實也治不了大的傷病,那種能殺菌的天然物根本算不上藥。

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尋找第一個發明人常常沒有意義,因為根本找不清,永遠能夠往前追溯。在人類的技術發展歷史上,有無數的從0到1的發明,但是絕大部分走不完到N的過程,因此都沒有產生什麼效果,最後就被大家遺忘了。

不僅唐朝裁縫沒有發明青黴素這種藥,實際上弗萊明也沒有。

為什麼弗萊明沒有完成從0到N的全過程呢?

首先,弗萊明的知識結構不完整,他是一個著名的醫生,但是他不懂化學,也不懂製藥學,因此他無法搞清楚青黴素的有效成分,也無法從帶有青黴菌的果汁中提煉出藥物。

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此外,還有兩個客觀原因。

第一,當時藥物提純水平很差。弗萊明培養的青黴菌,每一升培養液只能產生兩個單位的青黴素。按照今天門診肌肉注射青黴素一天60萬~80萬單位的用量估算,這需要將一個25米的短道游泳池的水都灌到人體中。此外,因為濃度太低,用青黴素做實驗時靈時不靈,這是今天科學研究的大忌。

第二個客觀原因,也是很關鍵的,就是弗萊明沒有經費支持。因此,弗萊明在發現青黴素後的10年裡,儘管他還在研究青黴素,但是沒有什麼進展。

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那麼,青黴素到底是怎麼從天然物變成藥物,真正實現了從0到N的全過程呢?一個叫弗洛裡的牛津大學教授起了關鍵的作用。

1938年,就在弗萊明打算放棄對青黴素的研究時,澳大利亞藥物學家弗洛裡和他的同事、生物化學家錢恩注意到了弗萊明的那篇論文,於是從弗萊明那裡要來了黴菌的母株,開始研究青黴素。

和弗萊明不同的是,弗洛裡精通藥理,更重要的是,他有非凡的組織才能,而且他手下還有一批能幹的科學家,除了錢恩,還有後來對抗生素做出巨大貢獻的亞伯拉罕和希特利,是他們聯合美國的科學家,將青黴素從天然物變成了藥。他們前後解決了八大難題。

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1.錢恩和亞伯拉罕首先從青黴菌中分離和濃縮出了它的有效成分——青黴素。

2.為了得到足夠的青黴素做實驗,弗洛裡以超低薪水僱用了很多當地的女孩,將牛津大學裡能找到的各種瓶瓶罐罐都用上了,培養青黴素。大家說他把牛津大學變成了黴菌工廠。

3.希特利研製出一種青黴素的水溶液,並且調整了藥液的酸鹼度,這才使得青黴素能夠用於動物和人體。

4.1940年夏天,弗洛裡和錢恩用了50只被細菌感染的小白鼠完成了藥物的對比實驗,25只注射了青黴素的小白鼠都活了,25只沒有注射的死了,證明了青黴素的藥效,而且顯示出它的毒性不大。

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但是,用這種常規方法獲得的青黴素很少,甚至不夠救治一個細菌感染的病人。於是弗洛裡開始尋求工業界,即藥廠的幫助。他先聯繫了英國的藥廠,但所有的力量合在一起也不足以解決問題。

於是,弗洛裡和希特利去美國尋求幫助,錢恩和亞伯拉罕留在英國繼續搞研究。這次合作的經費,是洛克菲勒基金會出的。弗洛裡等人和美國人一道,又解決了剩下的四個難題:

5.改進培養液。

用玉米漿代替原來的蔗糖液做培養液,可以將產量提高20倍。

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6.尋找新的菌種。

世界上的黴菌有很多種,有的容易產生青黴素,有的則根本沒有。為了尋找新的菌種,希特利將實驗室的人都派了出去。結果一位叫瑪麗∙亨特的實驗人員在水果攤上找到了一種長了毛的哈密瓜,發現上面的黃綠色黴菌已經長到了深層,於是就把它帶了回來。

弗洛裡檢查了哈密瓜上的綠毛,發現這是能夠提煉青黴素的黃綠黴菌。採用了新的菌種,再加上後來的射線照射處理,使得青黴素的產量又提高了1000倍。

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今天人們通常講在發明青黴素的過程中有兩次偶然的運氣,第一次是弗萊明的那一次,第二次就是這個瑪麗帶回的綠毛哈密瓜。

7.讓青黴素從實驗室到量產。

能夠從實驗室得到青黴素,不等於工廠裡能批量生產出來,這件事需要很多製藥公司共同努力。這時候,弗洛裡的組織才能再一次顯現出來。長話短說,最終他克服了很多困難,說服了默克(Merck)、輝瑞、施貴寶和禮來(Lilly)四家著名製藥公司共同研製和生產青黴素。

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8.實現青黴素大規模的量產。

即便在工廠能生產青黴素後,產量依然很少。於是美國幾十家藥廠上千名工程師通力合作,使得青黴菌的濃度又增長了近百倍,才使得工廠能夠大量生產這種藥品。青黴素項目是美國在二戰期間僅次於曼哈頓計劃的第二重要的項目,得到了從政府到企業界巨大的支持。

到了諾曼底登陸時,每一位盟軍傷員都能使用上青黴素。由於有了青黴素,英軍雖然在第二次世界大戰中參戰的人數和第一次世界大戰相當,但是死亡人數下降了很多。至此青黴素的研製才算告一段落,但是依然沒有結束。

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二戰時留在英國的亞伯拉罕在1943年發現了青黴素中的有效成分青黴烷,這就讓藥用的青黴素可以保留有效的成分而濾除各種可能有害的無用雜質。

1945年,英國著名女科學家多蘿西∙霍奇金通過X射線衍射得到了青黴烷的分子結構,並因此獲得了諾貝爾獎,這使得美國麻省理工學院的希恩得以在1957年成功地合成了青黴素,從此生產青黴素不再需要培養黴菌了。同年,弗洛裡、錢恩和弗萊明因青黴素相關工作獲得諾貝爾生理學或醫學獎。


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