藥物的雜泛性（Promiscuity）

雜泛性（Promiscuity）指一種藥物與多個靶標發生作用，產生治療作用或副作用。這一概念廣泛應用於體外藥理學研究，評價藥物的選擇性和安全性。藥物的雜泛性是多重藥理學的基礎，也是藥物產生副作用和藥代動力學不合理的原因。

圖1. 具有雜泛性的中樞神經系統的藥物

藥物產生雜泛性的根源是蛋白的雜泛性，在進化過程中，為了結合、代謝和清除結構多樣性的內源和外源性物質，蛋白具有廣泛和可變的結構容納性。無需對每種化合物都準備特異的蛋白，體現了受體的雜泛性。靶標蛋白具有保守性和多樣性。保守性體現在摺疊成二級結構的結構域比較固定和保守，因而與配體分子的結合互有交蓋，發生交叉反應性。多樣性體現在精細的結構內涵，相似的結構域因為有不同的氨基酸序列，功能是不同的，體現了特異性，因而靶標多為“一專多能”的蛋白。利用雜泛性以設計治療複雜疾病的多靶標藥物，摒棄雜泛性的不利因素以完善成藥性。所以認真分析和處置“功過參半”的雜泛性是提高藥物設計成功率的重要保證，正確預測配體的雜泛性也是分子設計的終極目標。

圖2. SC-558與COX-2（左）、塞來昔布與CAⅡ（右）結合模式的相似性比較

目前總結的關於化合物雜泛性的規律如下：

鹼性分子的雜泛性大於中性、酸性分子；
cLogP值（有機化合物疏水常數）越大，雜泛性越高，即親脂性的分子傾向於與多個靶點結合，產生毒性。
一定的雜泛性是允許的，特別是中樞神經系統的藥物，但所針對的靶點群應當是有選擇性的。

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配體效率（Ligand Efficiency, LE）

配體效率（Ligand Efficiency，LE）是優化先導或苗頭化合物的一種重要參數，它影響化合物的物理化學和藥代等性質。

就通常的小分子藥物研發而言，從先導或苗頭到候選分子，化合物的分子量都會增加，原因何在？簡言之，是為了增加目標分子的活性，這對藥物化學家而言無疑具有巨大的誘惑力，然而當化合分子量增加到一定程度可能使其水溶性和滲透性等性質變差致使體內吸收很差，因此為了表徵化合物活性的有效性，科學家們提出了配體（先導或苗頭化合物）中的每個重原子對結合能的貢獻，從而可能減少多餘原子存在的必要性，旨在歸一化化合物的活性和分子量，即配體效率。經驗性的數據表明LE要至少大於0.3 kcal/mol，同時，LE在0.4-0.45 kcal/mol或許是不錯的優化選擇對象。

那麼如何計算配體效率（Δg）呢？其計算公式如圖3。

圖3. 配體效率（Δg）的計算公式

如果一個候選口服藥物的分子量小於500Da，並且IC50 < 10 nM，那麼它的LE值應當大於0.3。當非氫原子低於20時，最大親和力與原子數成線性關係；超過20後活性趨於不變或下降。

這一概念主要用在fragment hit的選擇上，比如有兩個fragment hit，其中一個分子量大活性高，另一個分子量小活性低，選哪一個進行結構優化最合理呢？這時就可以比較兩個fragment的配體效率了。

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類藥性 (Drug-like) 和成藥性 (Druggability)

類藥性 (Drug-like) 是對苗頭物和先導物結構的基本要求, 是Lipinski分析了臨床大量口服藥物的分子結構, 歸納和提煉出的經驗性特徵, 類藥5原則 (Rule of Five) 成為篩選苗頭和先導物、構建化合物庫的重要標準, 開闊了人們研發新藥的理念。

圖4. 早期評估化合物類藥性示意圖

然而, 類藥性是對先導物的最低要求, 藥物具有的結構和性質遠遠超過類藥性原則, 藥物或候選藥物應具有成藥性 (Druggability) 屬性。什麼是成藥性？筆者認為是指藥物除了藥理活性以外的所有其他性質, 即化合物具有能夠進入臨床I期試驗的藥代動力學和安全性的性質。類藥性是對先導物的結構要求, 成藥性是對藥物屬性的要求, 當然, 藥物的各種屬性是藥物分子結構的外在表現, 成藥性寓於結構之中。

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