近百名海內外學術和產業專家聯合發起，全景展現腸道菌群研究，並向研究和產業發出正能量倡議。
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文章執筆 | 李丹宜、藍燦輝
數據分析 | 高春輝
倫理支持 | 馬永慧
腸道微生物群（Gut Microbiota，俗稱腸道菌群，有時與Gut Microbiome——腸道微生物組混用，但二者內涵不同）是近年來科研圈裡熱度很高的話題。隨著越來越多的研究進展和媒體報道，人們對腸道菌群研究也開始出現兩極化的看法。
有些人覺得腸道菌群很“神奇”，認為什麼疾病都跟它有關，甚至鼓吹腸道菌群“萬能論”；也有些人戲稱腸道菌群是“玄學”，甚至在生物醫學研究領域中開始流傳 “機制難尋，腸道菌群”的調侃。
應該說，這兩種觀點都是不夠客觀的，是不利於腸道菌群研究和轉化應用發展的。因此我們今天特別通過數據分析和文獻引用的方式，向關心腸道菌群的各界人士展示相關研究的客觀事實，並提出我們的倡議。
事實1. 腸道菌群是主流的科學研究前沿
圖1 PubMed中菌群和腸道菌群相關文獻的增長趨勢
通過搜索 PubMed 可以看出，在 2006 年以前，“菌群”和“腸道菌群”相關文獻數量非常少（圖1）。
而在過往13年，PubMed 中每年收錄的“菌群”研究文獻的數目，從2006年的 300 餘篇增長到2018年的11000餘篇，增長30多倍。截止到12月12日，2019年PubMed收錄的相關文獻已達13800餘篇，預計全年會超過15000篇。
單獨搜索“腸道菌群”相關研究文獻，在過去13年佔菌群相關研究數的比例基本保持在 60% 上下，數目從2006年的170餘篇增加到2018年的6300餘 篇，2019年預計會突破8500篇。
以上數據說明，腸道菌群已經走入科學研究的舞臺中央。而在可預見的未來，相關文獻還會快速增加，腸道菌群研究熱潮還會持續。
圖2 《熱心腸日報》收錄文章基本數據
《熱心腸日報》是熱心腸生物技術研究院於2016年初創辦，並持續解讀腸道菌群相關高水平文獻的內容平臺，至2019年底將發佈 1331 期。
以《熱心腸日報》在近4年時間裡收錄並解讀的10000餘篇文獻為例，這些研究成果涉及100多個國家和地區、5000 多個研究機構、9000多個課題組（以通訊作者計）以及70000 多位研究者（圖2）。
這些數據從一個側面反映出，在全世界範圍內，腸道菌群相關研究確實受到科學家的廣泛關注和參與。
圖3 《熱心腸日報》中收錄的部分高水平期刊論文數
《熱心腸日報》收錄的文獻發表在1000 多本SCI期刊上，其中包括大量知名的高被引期刊（例如：2019年影響因子大於10）（圖3）。
在生命科學領域最受關注的《自然》、《科學》、《細胞》、《美國醫學會雜誌》、《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》也都在持續發表腸道菌群相關的重要研究突破，它們被收錄的文獻數目分別高達291、238、216、207、141和99篇。
這些數字也體現出，主流學術界對腸道菌群相關科學探索的關注和認可。
而在腸道菌群研究興起的背後，是前沿生物學研究技術的快速發展（1,2）。無菌動物模型（3）、二代測序技術（4），以及宏基因組學、宏轉錄組學、代謝組學（5,6）和培養組學（7）等多組學技術及分析方法的發展和應用，不僅使得研究者能解析腸道菌群的組成和結構，還能從不同交叉學科的角度，對菌群的功能及其與健康和疾病的關聯進行研究和驗證。
事實2. 全球都在加碼腸道菌群研究
圖4 2007-2016年美國菌群研究經費（8）
之所以腸道菌群相關研究自 2006 年起開始突飛猛進，既與科學界對菌群功能的認識逐漸深入有關，也和國家的戰略支持密不可分。
這其中以美國國立衛生研究院（NIH）的人類微生物組計劃（HMP）最為人熟知。在2007-2016年間，NIH在人類微生物組計劃中累計投入了2.15億美元（8）（圖4）。2012-2016年，NIH在HMP之外又投入了7.28億美元用於人類微生物組領域的其它研究（9）。
圖5 按國家統計《熱心腸日報》中收錄的論文數
高額投入實現了高產，在《熱心腸日報》近四年收錄的文獻中，有超過1/3來自於美國的研究機構（圖5）。不過中國（包括港澳臺地區）、英國、德國、加拿大、法國等其他國家和地區也在持續加大投入。據估算，全球在過去十年對菌群相關研究的資金投入已超過17億美元（8）。
圖6 不同國家腸道菌群相關公司融資額
與此同時，腸道菌群相關的產業轉化也在持續發展，菌群及相關生物技術公司的成立如雨後春筍，資金投入也越來越大。截止到2019年，全球有超過30億美元投入到腸道菌群相關創新公司（圖6）。與基礎研究情況類似，美國以超過24億美元投資一馬當先，其他國家正迎頭追趕。
事實3. 腸道菌群與疾病和健康關係密切
圖7 腸道菌群與其它器官互作，影響免疫健康（10）
腸道在健康中的樞紐性作用，是腸道菌群參與宿主生理過程甚至影響人體健康與疾病的基礎（10）（圖7）。除了負責營養的消化、吸收和代謝，腸道還是重要的免疫和內分泌器官，而且，腸道還被稱為“第二大腦”，有著豐富的腸神經系統，並通過迷走神經與大腦溝通（11-16）。
近年來，腸道菌群研究已經從描述性和關聯性向因果性和機制性轉變（1,17）。2006年Jeffrey Gordon團隊在Nature發表研究，通過對小鼠進行糞菌移植實驗，首次表明腸道菌群可影響和傳遞宿主的肥胖表型（18）。
之後越來越多的研究表明，腸道菌群可被視為身體中的 “微生物器官”（19,20），通過菌群的自身成分、代謝物和衍生物（21,22），以及致病共生菌移位等機制（23,24），參與調控宿主的代謝（25）、免疫（26）、內分泌（27,28）、神經（29）等多方面的局部和全身性生理過程，從而影響發生肥胖（30,31）、糖尿病（32）、脂肪肝（33）、心血管疾病（34）、自身免疫和炎症性疾病（35）、精神神經疾病（36）和癌症（37-39）等疾病的風險（40-43）。
圖8 菌群療法研發思路（1）
腸道菌群研究不僅有助於更全面的揭示疾病的發生發展過程和機制，還促進了新型診斷和干預療法的研發（1）（圖8）。
腸道菌群可用於結直腸癌的無創篩查，能提高現有篩查方法的準確性（44）。用糞菌移植恢復腸道微生態可有效治療複發性艱難梭菌感染，在治療炎症性腸病方面也有效果（45）。膳食纖維干預可通過改變腸道菌群來改善糖尿病（46），用菌群導向的飲食干預方法也可在一定程度上改善兒童營養不良（47）。
腸道菌群還是發展個性化醫療的重要因素。比如，基於菌群等指標的算法可用於預測個體的餐後血糖反應（48）；靶向特定致病共生菌，也是治療相應疾病的潛在方法（49,50）。
另外，腸道菌群還能通過參與藥物代謝、影響宿主免疫應答等機制，對藥物和療法的效果產生影響（51-53）；過於“乾淨”的實驗動物，也被證實並非是藥物研發的最佳模型（54）。
實事4. 腸道菌群異常只是疾病因素之一
圖9 影響II型糖尿病和肥胖的諸多後天因素（55）
儘管大量研究證實腸道菌群對人體健康有重要意義，但除此以外，遺傳、環境、生活方式等，對健康與疾病也都有巨大影響（55-58）。在一些情況下，腸道菌群只是連接這些因素與疾病的中間一環，而非最本質的因素。
比如，與腸道菌群密切相關的糖尿病和肥胖等代謝疾病，儘管有觀點認為菌群或許是其中最重要的可變因素（59），然而，究竟菌群對於這些疾病的貢獻能佔多大比例，尚無定論。這些疾病的發生更可能是一個綜合性結果，遺傳易感性、飲食、運動、發育、睡眠、藥物使用等多種因素，都可能影響疾病風險（圖9）。
圖10 眾多現代化和工業化生活方式與菌群共同促進食物過敏（60）
再比如，發病率持續上升的食物過敏也與腸道菌群有關，益生菌、益生元和糞菌移植等腸道菌群調節方法，似乎也有改善效果（61）。
然而過敏性疾病的發生，同樣也是綜合性因素共同作用的結果（60）（圖10），在遺傳因素之外，剖腹產、早產、抗生素、環境汙染、生命早期病原體感染、吸菸酗酒等孕產婦因素等都可能促進食物過敏的發生（62-64），而相關應對策略也需要綜合性考慮（65）。
我們在面對腹瀉（66）、炎症性腸病（67）、腸易激綜合徵（68）、心血管疾病（69）、自閉症（70）、阿爾茲海默症（71）、帕金森病（72）等與腸道菌群的關係或遠或近的疾病時，都需要特別認識到腸道菌群只是疾病的一個因素，不能隨意拔高菌群的重要性。
事實5. 腸道菌群研究仍處於早期階段
圖11 高度個體化的人類菌群（1）
目前我們對腸道菌群的瞭解可能仍然只是冰山一角，這個領域還存在很多侷限、未知和爭議。
人與人之間的腸道菌群是高度個體化的（1）（圖11），且短時間內同一個人的菌群也高度動態化，健康的菌群究竟如何定義？目前還沒有人可以準確回答，而這種“基線缺失”，也阻礙了一些轉化和干預的實施（73）。
在細菌之外，噬菌體（74）、真菌（75）、古菌（76）等其它腸道微生物對健康和疾病的影響幾何？目前相關研究仍處於起步階段。對於菌群中大量未知和不可培養的微生物，怎樣研究它們的功能和作用？儘管宏基因組等技術可輔助分析，培養組學也取得了一定的進步，但相關研究仍待加強（77）。
圖12 治療苯丙酮尿症的工程菌臨床試驗失敗
動物研究中的結論，在人體中也依然成立嗎？美國Synlogic公司意圖用於治療苯丙酮尿症的工程菌在小鼠中有效（78），人體臨床試驗卻以失敗告終（圖12，點擊圖片可閱讀詳情），提醒我們不能簡單把動物研究結果推導到人身上。
如何解決菌群研究的標準化和可重複性問題？這樣的根本性問題還需要全球科學家攜手，合作建設全球通行的標準化方法和更加開放共享的數據庫等才能更進一步（79-82）。
益生元、益生菌以及糞菌移植等菌群干預療法的長期安全性是怎樣的？近年的多項研究提示我們，諸多看起來安全的干預方法，其實存在潛在風險（83-86）。如何實現對菌群的精準操縱？基於腸道菌群的個體化營養研究和轉化87,88備受關注，但仍欠缺大樣本量人群的干預和追蹤結果。
應該說，腸道菌群研究仍處於早期階段，未來還需要更深入的研究和更好的方法，來明確腸道菌群在人體健康與疾病中的作用和機制，以及相關干預方法的有效性和可行性。
事實6. 腸道菌群領域存在亂象和利益衝突
在一些研究者的不當自我宣傳和包裝、一些媒體的誇大宣傳和商家的不良商業炒作下，腸道菌群和一些衍生產品，被賦予了“包治百病”的外殼；甚至在一些激進的科研人員眼中，腸道菌群也快成為“無所不能”的代言詞了。這些比較極端的觀點，無疑是不利於腸道菌群產學研的健康發展的。
圖13 臨床隨機對照試驗處於現有證據等級頂端（89）
臨床隨機對照試驗（RCT）是評價藥物安全性和有效性的金標準（89,90）（圖13），也常用於評估腸道菌群相關干預方法。但是，在現實世界中，用RCT對益生菌和益生元等進行功效評估，可能存在個體差異、干預時間過短等侷限性（91），事實上，相關功能證據既有限也確實難以研究（92）。
在此背景下，誇大益生菌的作用，將腸道菌群的功能偷換概念為特定產品的功能，濫用相關性研究結果，忽視菌群的複雜度而過於簡化的設計檢測和干預產品等現象較為常見的（93）。
而且，在商業推廣中，存在向免疫低下人群等無差別推薦益生菌的情況，而這種做法是有潛在安全風險的（94）。事實上， ICU患者（86）、住院老年人（95）等特殊人群使用益生菌，可能增加菌血症風險；甚至在極端情況下，免疫力弱的老年人長年食用酸奶，都可能造成肝膿腫和菌血症（96）。
圖14 “菌群失調”或許是個偽命題
在“健康的菌群究竟長啥樣”這一根本問題還未得到有效解答的當下， “腸道菌群失調/紊亂”等名詞被濫用（圖14，點擊圖片可閱讀詳情），成為誘導消費者和患者購買產品的概念（97）。
此外，研究中的商業利益衝突，也是需要警惕的問題。比如，食品企業主導的營養學研究（98），甚至公共衛生研究機構（99）、專業學會或協會（100）、指南制定者（101），都可能受到利益的左右（102）。營養學研究和薈萃分析也可能被擺佈，用來掩蓋一些產品的負面問題（103）。
在這樣的背景下，一些嬰幼兒奶粉產品宣稱的“促進認知發展”和“保障腸道健康”的功效，實際上可能缺乏足夠的科學證據（104）。而如何規範類似亂象，是讓包括美國FDA在內的全世界監管機構頭疼的問題（105）。
事實7. 腸道菌群科學共同體有自淨機制
很多專家學者早已意識到，腸道菌群領域過熱可能引發泡沫問題，加強行業自律的呼聲也越來越高，不少人通過科學雜誌提出很多促進科學共同體自淨的建議。
首先，很多學者都呼籲，要對菌群研究保持嚴謹和質疑精神（93,106）。比如，描述結果時要精準、詳實，避免對非因果性研究和動物實驗的結果進行過度解讀；在加強積累因果關係證據的同時，菌群研究還應深入到菌株和基因水平，著力探究發揮作用的確切機制（108），這一點對於益生菌領域尤其重要（109）。菌群研究中的標準化程序和方法，也是科學家們在著重解決的問題（110）。
腸道菌群干預手段層出，如何進行有效監管成為了新課題（111）。針對有潛在風險的益生菌（94）、糞菌移植（111,112）等菌群干預手段的研究和實施，以及以菌群健康為導向的新型食物（菌群靶向性食物）（113），有學者也提出一系列監管建議。
腸道菌群研究和轉化需要有效規避風險與安全問題，也需要公眾的理解、支持和參與（114,115），遵從生命倫理學基本原則成為眾多學者的共識（116,117）。
特別的，在複雜而多面的利益衝突問題上，有學者也專門提出並非無解決之道（118）。同時先後有人呼籲健康政策制定不應受食品工業利益影響（119），科研工作者應主動全面地公開利益衝突（120），醫生應該向患者公開相關利益衝突（121）。
可以說，在研究設計和執行、監管方式、生命倫理等方方面面，腸道菌群科學共同體已經建立起非常立體的自淨機制。
5大倡議
基於以上關於腸道菌群研究的7大事實，我們特別針對相關領域的基礎研究者、臨床醫生和產業化專業人士提出5點倡議：
1. 遵循規範的倫理原則開展研究
我們倡議腸道菌群相關科研活動須接受必要的倫理審查和同行評議。
研究者應學習、踐行並敬畏生命倫理學，堅守科學精神、科學文化和科研倫理；在求真務實、理性批判的基礎上，努力做到勇於創新、責任擔當；及時調整自身與合作者（包括其他科研人員、資助者、受試者、社會公眾/消費者）、與物（包括試驗動物、生態環境等）之間的關係，並承擔社會責任。
2. 避免過度炒作和包裝
我們倡議基礎研究者、臨床醫生、產業界和媒體人士都要避免針對腸道菌群的過度炒作和自我包裝，並積極參與全領域的自律和自淨工作。
研究者應避免單純利用單位、職務背書來塑造個人影響力，抑制個人營銷衝動，在宣傳個人和團隊研究成果時避免誇大或浮誇。在科研、產業和媒體宣傳工作中，避免腸道菌群“萬能論”和“無用論”；反對投機主義、搞標題黨和蹭熱度；反對將腸道菌群研究庸俗化、偽科學化，包括反對濫用“腸道菌群”概念到不相干領域，或承諾不切實際的效果等。
3. 主動公開利益衝突和提示安全性風險
我們倡議具有利益衝突的研究者在論文發表、學術演講、媒體宣傳等各種場合主動公開利益衝突，同時如相關產品和服務存在潛在安全性風險，應主動向消費者或患者提示。
在研究和轉化的風險界定、評估、風險管理與損害管控等工作中，應強化信息透明與開誠佈公。研究者主動公開利益衝突，不僅有利於個人，也會有利於產品或服務的品牌積累和傳播。主動提示安全性風險，同樣會增加個人、產品或服務的品牌信任度，也切實避免給消費者或患者帶來風險，並因此降低產業化的系統性風險。
4. 遵紀守法並堅持科學循證
我們倡議在產業化過程中要嚴格遵守國家法律法規並堅持科學循證。
特定產品或服務的功能、功效、療效聲稱，必須符合國家有關法律法規規定，絕不可突破法律底線。產品或服務的相關功能、功效、療效等宣傳應建立在高等級證據的基礎上，應積累自身的臨床隨機對照試驗（RCT）證據。不應過度解讀細胞、動物實驗結果，但要重視相關實驗提示的副作用、過猶不及等風險。
5. 積極參與科學普及和教育並促進公眾參與
我們倡議專業人士積極參與面向公眾的科學普及、傳播和教育活動，同時有意識的吸納公眾意見，鼓勵公眾平等參與科學研究。
腸道菌群研究日新月異，知識更新和積累速度飛快，但亂象叢生，令人無所適從，同時相關領域的發展也日益受商業化支配, 可能損害到公眾利益。因此迫切需要更多權威、主流的一線專業人士參與到面向大眾的科普活動中。在日常傳播工作中，專業人士可系統化普及腸道菌群相關知識；有重大事件發生時，應及時響應公眾關切，做到正本清源。
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