天平七年至九年（735–737年）的疫情 （“天平の疫病大流行”）襲擾了日本大部分地區，並導致人口損失高達25％至35％（利用正倉院文書中的“正稅賬”計算得出）。根據日本8世紀初建立的疫病監測制度留下的詳細記錄，以及《續日本紀》等文獻記載，可以確定此次流行的疫病是天花，現代日文稱之為“天然痘”，當時稱之為“豌豆瘡”或“痘瘡”。儘管此次疫情到738年1月時幾乎已經結束，但其對日本政治、經濟和宗教的影響卻難以磨滅。
左上角為皰瘡神——擬神化的天花
首先，疫情是怎麼來的呢？ 據記載，疫情首次爆發於735年8月的太宰府。根據平安時代（794–1185年）末期的文獻，首例染病者是一名接觸過“野蠻人の船”的漁民。13世紀的文獻更補充道，所謂野蠻人實際是新羅人，而該漁民曾在朝鮮半島擱淺。另有觀點認為，遣新羅使或遣唐使更有可能是感染源。
不論哪種觀點更有道理，卻都可以說明：此次疫情的根源在於原本封閉的日本加深了與亞洲大陸的接觸，其原理與美洲土著遭遇歐洲人如出一轍。斯塔夫裡阿諾斯在《全球通史》中評論道，日本孤立的地理位置對其歷史有深刻影響。例如，它不像古代的韓國（新羅、高麗、朝鮮）那樣全盤模仿中國，而是保留了自主選擇的權利。正因為日本長期與大陸隔絕，才對來自大陸的病毒缺乏抵抗力；正因為日本學習大陸文明，才導致天花病毒傳入。
皰瘡神祭圖
總之，病毒傳入後，疫情迅速蔓延了整個九州北部。735年8月23日，太宰府奏請朝廷免稅。到736年，九州的許多農民要麼垂死要麼棄耕，最終導致饑荒。同樣在736年，聖武天皇任命的遣新羅使途徑九州北部的疫區並染病。團長阿倍繼麻呂在抵達新羅之前病逝。倖存的使節團返回平城京，將天花擴散至日本東部 。直到737年，疫情依舊肆虐日本。
就連養尊處優的貴族也在劫難逃。例如，擔綱國政的藤原武智麻呂、藤原房前、藤原宇合、藤原麻呂四兄弟先後病歿。 他們突然離世，使得政敵橘諸兄掌握了大權。
到738年1月，疫情幾乎已經結束。但此後仍然反覆爆發。直到10世紀初，天花的破壞性才大大降低。此時日本學習大陸文明已經告一段落。遣唐使的派遣也於894年廢止。
遣唐使
天平疫情雖然很快結束了，但其影響卻十分深遠。除了減免稅收外，日本還採取了其它前所未有的措施以求恢復生產。例如，疫情結束幾年後，日本頒佈了“墾田終年私財法”，允許農民擁有土地。時人相信天人感應，認為災變是上天在示警。因此，深感罪責的聖武天皇更加虔心佛教，大興寺院。據說國庫都快因此耗盡了。但卻為日本留下了豐富的文化遺產。
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