幹細胞研究「競賽」，誰先勝出？

這場比賽已經進行了20年，誰將勝出，我們拭目以待。

1998年11月6日，一個驚人的發現傳遍世界，威斯康星大學的James Thomson和同事利用人類胚胎製作了幹細胞。

「多能」的胚胎幹細胞與眾不同，如果加以正確誘導，它們就可能分化成任一種人體組織。

胚胎幹細胞@sfchronicle.com

按照發育階段來分，幹細胞被分為胚胎幹細胞和成體幹細胞。成體幹細胞不能產生全部類型的組織，因為它們並不「多能」。例如，骨髓幹細胞可以再生免疫系統，但不能再生胰腺或腦組織。

當時，多能細胞的唯一來源是人類胚胎。胚胎先由試管嬰兒診所培育，然後捐贈給研究機構，但胚胎幹細胞研究在倫理上面臨極大挑戰。

2007年，日本科學家山中伸彌有了一項具有里程碑意義的發現，避免了胚胎的倫理挑戰。我們現在能夠操縱普通的人類皮膚細胞，使其具備多能性，這些細胞被稱為誘導性多能幹細胞，可以在實驗室中生長並誘導形成特定類型的人體細胞，具有與胚胎細胞相同的特徵。

誘導多能幹細胞@sfchronicle.com

如今，幹細胞療法飛速發展，為眾多疾病的治療帶來了希望。澳大利亞幹細胞科學家聯盟負責人Megan Munsie為大家解讀了幹細胞療法的現狀，讓我們看看究竟哪種疾病能被幹細胞率先攻克。

黃斑變性

在澳大利亞， 50歲以上的人中大約1/7會罹患黃斑變性。在此情況下，眼後部細胞（黃斑）受損影響了中心視力以及閱讀和識別人臉的能力。黃斑中負責「看」的細胞是完好的，但由於一小塊底層深色色素細胞遭到破壞，視力就喪失了。受損色素細胞被稱為視網膜色素上皮細胞或RPE細胞，它就像一個維修小分隊，為視網膜上活躍的細胞提供食物，清理廢物。

修復RPE細胞@Nature Video

由於眼睛所需的RPE細胞數量較少，並且多能幹細胞很容易發育成PRE細胞，因此治療黃斑變性一直都是被熱衷研究的主題。目前美國、英國和日本正進行臨床試驗，確認能否利用人類胚胎幹細胞或誘導多能幹細胞替代有缺陷的RPE細胞。

在此早期階段，安全是首要問題

I 型糖尿病

這是一種由誤傷導致的疾病：免疫系統破壞胰腺的β細胞。這些細胞既可以感知血糖水平的升高，又可精確釋放將葡萄糖降至正常水平的胰島素。一旦這些細胞被破壞（這通常發生在兒童時期），患者再也不能控制自身血糖水平。

超過12萬澳大利亞人需要定期注射胰島素，但是僅靠注射不能如β細胞那樣精確地調節血糖水平，所導致的後果是：高血糖會損害心臟、眼睛和腎臟的血管，而低血糖會致命。一些患者很幸運地移植了胰腺或含有β細胞的組織。但有兩個問題。首先，移植供體短缺；其次，捐贈的組織可能產生排異反應。

進入多能幹細胞時代，供應不再是問題。經過二十多年的嘗試，科學家現在能夠在實驗室中製造出大量的全功能β細胞。

「茶包」@Viacyte

對於如何阻止免疫系統的攻擊，一些初創公司已經提出了「茶包」方案。他們將β細胞包裹在一個多孔的膠囊中。像茶葉一樣，β細胞包裹在網狀結構中，但可溶性因子很容易進進出出，比如胰島素和葡萄糖以及其他營養素。更重要的是，該網絡還可以阻止免疫細胞接近β細胞。

美國加州Viacyte公司製作了一個外形大小如同信用卡的「茶包」。該膠囊由手術級聚合物製成，包裹著未成熟的β細胞（如果它們在體內發育成熟，會更穩定），並被植入患者皮下。

到目前為止，最大的挑戰是如何與周圍血管緊密接觸，使移植細胞存活和擴增。2018年6月，該公司在美國糖尿病協會的一次會議上報告了試驗結果。總的來說存活率很低，但萬一細胞存活下來，它們真會產生胰島素。

該公司現在正在評估第二種方案，新方案可使患者的血管穿過膠囊壁生長。

帕金森症

在60歲以上的人群中，約1％的人患有帕金森症（PD）。致病原因是釋放神經遞質多巴胺的腦神經元死亡。多巴胺可確保大腦的不同部分同步動作以執行日常活動。如果沒有多巴胺，患者將難以控制自己的步伐，手部和身體其他部位發生震顫。

以健康的神經元取代有缺陷的神經元能否治療PD？20多年前，世界各地的研究小組進行了嘗試。他們利用人類胎兒組織解剖出分泌多巴胺的細胞，並通過手術植入患者的大腦，特別是稱為「紋狀體」的區域。一些患者病情好轉，但另一些患者出現明顯的副作用，尤其是被稱為運動障礙的、無法控制的劇烈顫動。對此，有人質疑是否將正確的細胞轉移了到大腦的正確部位，並暫停了進一步的實驗。

帕金森iPSC研究@Cells

現在的問題是，多能幹細胞是否可以提供更精確和可靠的多巴胺生產細胞？轉眼到了2018年，多個研究團隊在一系列臨床試驗中測試新型的PD替代細胞。研究表明，可以將胚胎幹細胞和iPS細胞定向發展為正確類型的足量神經元。

動物測試發現，分泌多巴胺的細胞可以消除運動障礙，並且不會形成腫瘤。

如今，日本，瑞典，英國和美國的研究人員組成了G-Force PD聯盟，不再孤立工作。儘管每個小組在臨床試驗中使用的方法都略有不同，但他們希望通過分享他們的結果和專業知識，將PD的細胞療法推向現實。

大皰性表皮鬆解症

2017年11月的熱門新聞稱，7歲的敘利亞難民男孩Hassan即將死於遺傳性皮膚病，但被基因療法校正的皮膚幹細胞移植挽救。

Hassan現在與家人住在德國，他曾患有嚴重的大皰性表皮鬆解症（EB），一種 “從未聽說過的最糟糕的疾病”。它影響全球約500,000人，可能是由18個不同基因的突變引起。在每一個案例中，突變都會破壞皮膚上層（表皮）與底層真皮的固定，使得皮膚像蝴蝶的翅膀一樣容易撕裂。唯一的治療方法是痛苦的包紮、再包紮。

Hassan的皮膚從出生開始就起水泡，到了七歲時，細菌感染奪走了他80％的皮膚。為了挽救他的生命，醫生與摩德納大學的資深幹細胞研究員Michele De Luca和意大利的Reggio Emilia聯繫。2006年，De Luca曾使用經基因療法校正的皮膚移植物治療一名婦女的腿部傷口，這名婦女的病情與Hassan類似，都是由LAMB3基因突變導致的。

De Luca的研究小組從Hassan的腹股溝取了一塊很小的皮膚。他們還將一個LAMB3基因的拷貝剪接成良性病毒。然後他們用病毒感染皮膚細胞，將LAMB3基因導入其DNA。經過基因校正的皮膚長成一片，然後嫁接到了他身上。第一次移植五個月後，他出院了。一個月後，他回到學校踢足球。多虧基因校正的幹細胞，他的嫁接的皮膚不再出現水泡或碎片。學術界有人將Hassan事件稱為“EB世界的鉅變”。

除了De Luca的研究小組之外，美國斯坦福大學醫學院Peter Marinkovich和Jean Tang也正在嘗試對不同類型的EB進行基因校正的皮膚移植。

脊髓損傷

也許您還記得超人的演員Christopher Reeve，一次騎馬事故導致他四肢癱瘓。他堅持要求研究者使用人類胚胎幹細胞治療脊髓損傷，拯救每年新增的18萬病例。也許正是由於他的努力，2010年全世界見證了第一項使用人類胚胎幹細胞的臨床試驗。

美國加州生物技術公司Geron的研究人員誘導胚胎幹細胞成為「少突膠質細胞」的前體。這些章魚狀細胞將其手臂纏繞在脊髓中的神經元周圍，並提供電絕緣和營養因子，彌補因脊髓損傷而流失的支持細胞。有四名剛剛受傷的患者被注射了幹細胞衍生的少突膠質細胞前體。

Asterias的產品@Asterias

試驗頗具爭議，Geron於2011年中止了研究，重新調整業務重點。Asterias Biotherapeutics拿過接力棒繼續前行。去年7月，該公司報道了另外25名患者的早期臨床試驗結果，患者均在受傷後三到六週注射了少突膠質細胞前體。他們沒有出現嚴重不良事件，並且有四名患者恢復了一定程度的運動功能，這會增加他們的自理能力。但是，我們必須等到同行評審發佈的結果後，才能評估研究進度。

除了胚胎幹細胞製成的少突膠質細胞外，其他臨床試驗還測試了其他細胞，從捐贈的胎兒組織獲得的神經元，到鼻子後部獲得的患者自體細胞。某些移植細胞可以充當「護理人員」，幫助受損的運動神經元恢復功能，其他細胞則可能直接替代脊髓神經元。

哪種方法可以帶來長期的改善？現在下結論還為時過早。儘管許多患有脊髓損傷的患者都渴望小幅度的改善，例如對膀胱或腸道的控制，但患者應謹慎嘗試沒有良好臨床試驗支撐的療法，避免造成進一步的傷害。

腎臟疾病

腎臟是人體至關重要的清潔和平衡系統。它將血液中的廢物和毒素過濾到尿液中，維持人體的水分平衡，併產生激素，調節血壓和紅細胞數量。

腎臟疾病影響十分之一的澳大利亞人，它會損害過濾裝置腎單位。腎病常見的致病因素是糖尿病和高血壓。腎單位一旦消失將無法再生，但等待腎臟捐贈可能要花費數年時間。目前有近1,000名澳大利亞人正在等待移植。這場健康危機促使研究人員嘗試從多能幹細胞入手，重建腎臟組織，這是一個巨大的挑戰，因為腎臟是一個極其複雜的器官。

迷你腎@Nature

墨爾本默多克兒童研究所的Melissa Little小組是這項研究的先驅。2015年，他們成功地培養出一個微小的腎樣結構，並以“盤子裡的腎臟”為題將研究刊登在《自然》雜誌。雖然他們的迷你腎臟擁有成熟腎臟的多項技能，但真正成為移植物還有很長的路要走。例如血液過濾功能還不完善，而且迷你腎臟太小，只有指尖那麼大。

這些微型腎臟已經在改變我們對腎臟以及腎臟疾病的理解。例如，研究人員最近從患有罕見遺傳病（可能導致終末期腎臟疾病）的孩子身上製作出迷你腎臟。

他們首先利用孩子的皮膚生成iPS細胞。在實驗室中，他們能夠觀察到孩子細胞的結構異常，並且還發現，糾正基因突變後，結構缺陷也得到了修正，這為遺傳性腎臟疾病提供了新的見解，以前我們對這些疾病的致病機理知之甚少。

Megan Munsie

漫畫：Jeffrey Phillips

初譯：Sr.Feng

編校：Cel G

文 | 新生命

圖 | 網絡

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