今天，基因編輯技術再次迎來里程碑事件。
來自劍橋大學的研究團隊和邁阿密大學米勒醫學院的研究團隊，背靠背在著名期刊《自然醫學》上發表了兩篇重要的研究論文。
他們分別使用老牌的基因編輯技術ZFN[1]和TALENs[2]成功在活體內消除了線粒體中導致疾病的突變DNA（CRISPR因為多種原因，沒能拔得頭籌）。
這是科學家首次用基因編輯技術在體內編輯線粒體DNA；此外，這兩個研究也讓線粒體疾病（耳聾、癲癇、肌肉無力等）這類常見的、無藥可醫的遺傳病首次迎來治癒的希望。
線粒體號稱人體的“能量工廠”，它的重要性不言而喻。線粒體內有一套獨立於細胞核的遺傳物質——線粒體DNA（mtDNA），在人體的能量代謝中起到非常重要的作用。與細胞核內的DNA不一樣的是，每個細胞中的mtDNA拷貝數從100到10000不等[3]。
mtDNA突變會導致能量代謝障礙，臨床症狀非常複雜（很多器官會表現出衰竭）。據統計，每5000個人裡面至少有一個人患mtDNA突變導致的遺傳病[4]。
不過呢，在大部分患者體內，並不是所有的mtDNA都突變了，而是突變的mtDNA與正常的mtDNA共存[5]，患者疾病的嚴重程度，與二者之間的比例有關。
卵細胞在形成過程中，攜帶的突變mtDNA比例是不一樣的
突變的mtDNA佔比越高，患者的疾病越嚴重；只要突變的mtDNA佔比足夠低，攜帶突變的人可能不會表現出症狀。通常情況下，突變mtDNA達到60%，攜帶者就表現出疾病症狀。因此，消除患者體內突變的mtDNA，讓正常的mtDNA重回巔峰，是治療線粒體疾病的重要策略之一。
線粒體DNA突變的可能治療手段（右上角提到的就是消除突變的mtDNA）
基因編輯就是那種能消除突變mtDNA的技術。只要用基因編輯技術切斷突變的mtDNA，線粒體就會自動清除它們。同時為了保持線粒體內DNA數量的穩定，新的mtDNA又會合成，正常的mtDNA就有機會變得更多了。
其實在培養皿裡，科學家已經使用ZFN[6]和TALENs[7]成功消除了細胞的突變mtDNA。在複雜的動物體內，基因編輯技術還能不能奏效還未可知。
來自劍橋大學Michal Minczuk和Payam Gammage團隊採用的是ZFN編輯系統。他們將切割特定位點的ZFN編輯系統放到靶向心肌細胞的載體病毒中，通過尾部靜脈注射到小鼠體內，病毒載體很快就把ZFN編輯系統投放到心臟了。
分析數據發現，給小鼠注射中等劑量的病毒載體後，小鼠心臟細胞內的突變mtDNA比例從73%下降到37%，降低近50%。不僅如此，小鼠的心臟代謝功能也得到明顯改善。
來自邁阿密大學米勒醫學院的Carlos Moraes和Sandra Bacman團隊，設計思路跟Minczuk和Gammage團隊類似，只不過用的是TALENs編輯系統。研究人員也觀察到突變的mtDNA降低50%左右，這促使突變的mtDNA佔比低於50%。
劍橋大學和邁阿密大學團隊開展的體內實驗的成功，讓他們對人體研究充滿期待。Moraes在接受《科學》雜誌採訪時表示，他們正在嘗試組織一項關於mtDNA突變治療的人體安全性試驗，可能在明年開始招募受試者[8]。
很多讀者可能比較疑惑，為什麼這次編輯線粒體用了ZFN和TALENs，卻唯獨沒有使用更便捷的CRISPR。
實際上研究人員在嘗試編輯線粒體的時候考慮過CRISPR，但是他們認為有兩個條件限制了CRISPR在線粒體中的應用：一，線粒體空間太小，CRISPR沒法施展；二，與ZFN和TALENs不同的是，CRISPR編輯的時候需要引導RNA，這個RNA究竟如何才能進入線粒體，目前還不清楚[9]。
最後，關於線粒體疾病，關注度最高的莫過於“三親嬰兒”了。這種嬰兒的精子來自一個人、卵細胞核來自一個人、卵細胞的線粒體來自另外一個沒有線粒體疾病的人。2016年，華人醫學博士張進締造了全球第一例“三親嬰兒”。
“三親嬰兒”胚胎技術路線
撇開“三親嬰兒”面臨的倫理問題不說，這項技術實際上是一項預防線粒體疾病的技術。對於很多mtDNA突變的攜帶者而言，她們可能並不會意識到自己需要這項技術。因此線粒體疾病並不容易預防。
鑑於目前線粒體疾病這一大類疾病還沒有有效的療法，劍橋大學和邁阿密大學團隊的這兩個研究，給此類疾病的治療帶來了希望。
更多基因編輯的研究和故事，Medical Trend都有……
[1].Payam Gammage, et al. Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo[J]. Nature Medicine, 2018.
[2].Sandra Bacman, et al. MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNAAla levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation[J]. Nature Medicine, 2018.
[3].Wachsmuth M, Hubner A, Li M, et al. Age-Related and Heteroplasmy-Related Variation in Human mtDNA Copy Number[J]. PLOS Genetics, 2016, 12(3).
[4].Gorman G S, Schaefer A M, Ng Y, et al. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease[J]. Annals of Neurology, 2015, 77(5): 753-759.
[5].Gorman G S, Chinnery P F, DiMauro S, et al. Mitochondrial diseases[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2016, 2: 16080.
[6].Gammage P A, Gaude E, Van Haute L, et al. Near-complete elimination of mutant mtDNA by iterative or dynamic dose-controlled treatment with mtZFNs[J]. Nucleic acids research, 2016, 44(16): 7804-7816.
[7].Bacman S R, Williams S L, Pinto M, et al. Specific elimination of mutant mitochondrial genomes in patient-derived cells by mitoTALENs[J]. Nature Medicine, 2013, 19(9): 1111-1113.
[8].http://www.sciencemag.org/news/2018/09/zapping-mutant-dna-mitochondria-could-treat-major-class-genetic-disease
[9].https://medicalxpress.com/news/2018-09-mitochondria.html
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本文作者 | BioTalker
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