歷史的長河中人類一直在不斷創造奇蹟，戰勝各類疾病……
這個春節，“新型冠狀病毒肺炎”的疫情，牽動著億萬人的心；前線不辭辛苦抗擊疫情的臨床醫生，後方緊鑼密鼓研究疾病作用機制和治療方案的科學家，都令人感激、敬佩。在他們的努力和帶領之下，相信我們總有一天會戰勝病毒、迎來春天。
正如任何一種疾病的治療，都離不開臨床與實驗室的緊密合作，乳腺癌也不例外——治療方法從無到有、從有到優，醫生和科學家們已經努力了一百年。
一 卵巢切除術治療乳腺癌：奶牛啟發的靈感
時間回到100多年前。
1896年，一位33歲的乳腺癌患者找到英國外科醫生喬治·比特森爵士，此時，她的癌腫已經廣泛轉移，在那個時代，這相當於死神的通知書。
一籌莫展之際，比特森聯想到，奶牛被切除卵巢後，泌乳期可延長；卵巢可能以某種方式影響乳腺細胞的生長和功能。他創造性地應用卵巢切除術來治療晚期乳腺癌患者——奇蹟出現了，切除卵巢的患者腫瘤明顯縮小，甚至消失了。
比特森詳細描述了三個此類病例，發表在當年出版的《柳葉刀》雜誌上。作為第一個描述卵巢切除術後轉移性乳腺癌緩解的人，比特森被認為是乳腺癌內分泌治療之父；而卵巢切除術在隨後的幾年中，也成為了晚期乳腺癌的標準治療方法。
喬治·托馬斯·比特森爵士和他於1896年發表的論文
二 雌激素受體的發現：他莫昔芬一統江湖
然而，醫生們也觀察到，雙側卵巢切除術只對一部分乳腺癌病人有效。哪些病人會有效，而哪些病人沒有？卵巢功能對乳腺癌到底有什麼影響？這些問題，當時的醫生也無法回答。直到20世紀中葉，美國科學家埃爾伍德·詹森發現了雌激素受體（ER）。
1958年，通過放射性標誌物，詹森發現雌激素會在體內特定組織內富集，由此，他提出了ER的概念。1967年，他成功提取出ER，並在1968年，證實乳腺癌細胞中存在ER。約60%~75%乳腺癌女性是ER陽性乳腺癌，而對於絕經前的女性，卵巢是產生雌激素的主要器官，所以，卵巢切除對ER陽性的患者才有效。
ER的發現也極大推動了乳腺癌的藥物研製。
在1962年，英國帝國化工製藥公司（阿斯利康公司的前身）曾開發一款化合物用作避孕藥；然而隨後的臨床試驗卻證明，此藥避孕無效。正在公司準備放棄對該藥物的開發時，科學家亞瑟·沃波爾發現，它對乳腺癌患者有治療作用——這款藥物，便是後來聲名大噪的他莫昔芬。他莫昔芬的作用機制後來也被闡明：與雌激素爭奪雌激素受體，阻止癌細胞與雌激素結合，抑制癌細胞的增殖。
亞瑟•沃波爾博士，他的堅持使得他莫昔芬有了後來的輝煌
於是，他莫昔芬在1973年獲得了英國的上市批准；並在1977年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）上市批准。其地位也逐漸穩固，成為乳腺癌內分泌治療的一線藥物。
三 芳香化酶抑制劑：阿那曲唑新秀崛起
但是，長期服用他莫昔芬有一定副作用，如血栓風險增高、罹患子宮內膜癌的風險增高。是否還有別的方法？人們把目光投向了一種轉化雌激素的酶類——芳香化酶。
絕經前，女性的雌激素主要由卵巢產生。但絕經後，卵巢中的雌激素產生急劇下降。取而代之的是，絕經後婦女體內的芳香化酶可以把腎上腺產生的雄激素轉化為雌激素。
因此，在80年代，研究人員開始思考，阻斷芳香化酶的藥物——也即所謂的“芳香化酶抑制劑（AI）”——是否可以進一步降低絕經後婦女的雌激素水平，從而治療乳腺癌。
此後，第一、第二代AI應運而生，但它們均療效較弱，選擇性不強，使用不方便，副作用比較大；乳腺癌內分泌治療依舊處在他莫昔芬一統天下的時代。
時間來到上世紀90年代，阿那曲唑的誕生，標誌著乳腺癌內分泌治療邁上新的臺階。和前兩代AI相比，阿那曲唑不但選擇性更高，作用更強，副作用輕，而且服用方便。不僅如此，阿那曲唑於1995年快速通過美國FDA的審批，正式拉開第三代AI的時代大幕。
阿那曲唑已經在轉移性乳腺癌中證明優於他莫昔芬，它能在早期乳腺癌內分泌治療中與他莫昔芬分庭抗禮嗎？只有臨床試驗才能證明。而這次臨床試驗，即英國癌症研究中心開展的ATAC（Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination）試驗，再次改變了臨床實踐。
四 再一次改變世界：阿那曲唑破繭成蝶
ATAC臨床試驗的目的是證明：
阿那曲唑在絕經後婦女乳腺癌中的療效不劣於甚至優於他莫昔芬；
阿那曲唑和他莫昔芬的組合優於單獨使用兩種藥物。
該試驗隨機將9000多名絕經後婦女分配到以下三組：阿那曲唑單藥；他莫昔芬單藥；阿那曲唑和他莫昔芬聯合。
儘管這種分組如今看上去沒什麼大不了，但這在當時卻令倫理委員會擔憂。因為在他莫昔芬已知有效的情況下，“阿那曲唑單藥”組的設置似乎有點風險。
但最終，阿那曲唑在前期研究中的良好表現還是令研究者們說服了倫理委員會，試驗分組如前。
傑克·庫茲克教授是該項試驗的首席統計學家。他回憶說：“我在其他所有人之前知道了結果。在我將結果提交試驗委員會之前，我請他們對他們認為將要取得的結果進行投票。”
在結果公佈之前，大多數人認為阿那曲唑和他莫昔芬的組合效果最好。但是，庫茲克教授卻說：“他們都錯了！”
2002年發表在《柳葉刀》雜誌上的ATAC試驗結果有力表明： 對於ER陽性的絕經後乳腺癌，阿那曲唑優於他莫昔芬。
2002年，ATAC試驗結果發表於《柳葉刀》雜誌
該試驗結果顯示，“阿那曲唑單藥”組中的複發率明顯低於“他莫昔芬單藥”組，對側乳腺癌發生率低於他莫昔芬，嚴重的不良反應也較少。服用阿那曲唑的婦女，子宮內膜癌、腦血管意外及靜脈血栓等發生率明顯低於服用他莫昔芬的婦女。
這項結果改變了全世界的臨床實踐，開啟了乳腺癌內分泌治療的“AI”時代。越來越多的臨床證據表明，和他莫昔芬相比，阿那曲唑在長期用藥安全性方面更具優勢，能更有效地改善患者的無疾病生存時間，降低對側乳腺癌發生率。
如今，阿那曲唑已成為絕經後ER陽性乳腺癌的金標準治療方法，幫助了全世界成千上萬的女性渡過難關。回望乳腺癌治療的百年曆程，我們發現，這個過程從有創到無創，治療越來越精準便捷，副作用越來越小，病人的生活質量越來越高。這背後，凝結著萬千科學家和臨床醫生不懈的努力。
*僅供醫療專業人士參考
專家簡介
吳炅教授
吳炅，教授、乳腺外科主任醫師、博士生導師，復旦大學附屬腫瘤醫院副院長，藥物臨床試驗機構主任，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會候任主任委員，中國抗癌協會軟組織腫瘤專業委員會委員，上海市抗癌協會軟組織腫瘤專業委員會委員，上海市抗癌協會乳腺癌分會主任委員，上海市醫學會腫瘤靶分子專科分會主任委員，上海市抗癌協會第八屆理事會常務理事，復旦大學中青年知識分子聯誼會第四屆理事。
參考文獻
[1]https://health.usnews.com/health-care/patient-advice/articles/2017-05-09/has-breast-cancer-always-been-a-problem
[2]V Craig Jordan. Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer. Br J Pharmacol. 2006 Jan; 147(Suppl 1): S269–S276.
[3]https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2015/10/30/our-milestones-how-anastrozole-became-a-number-one-hit/
[4]Baum M, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2131-9.
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