▎學術經緯/報道
近日，頂尖學術期刊《細胞》推出了“Best of 2019”特刊，集中介紹了在2018年底到2019年底刊登的9篇優秀研究論文。
特刊前言介紹，這些值得關注的論文，代表了當今生物學多個領域的前沿，同時“令人興奮的技術和實驗方法也是一大特點”。今天，學術經緯團隊就和讀者朋友們一起分享這些重磅研究。
創新顯微技術展示胚胎髮育的高清過程
人們花了幾個世紀的時間來研究實驗動物是如何從受精卵開始發育。然而，對於像小鼠等組織透光性差、細胞數量劇增的哺乳動物胚胎，要長時間觀察其動態變化，技術難度極大。霍華德·休斯醫學研究所（HHMI）的科學家們搭建了一臺強大的單層光顯微鏡，結合先進的算法，讓我們在時間與空間的維度上，以前所未有的清晰度看清小鼠胚胎的發育過程，並觀察到單個細胞在組織形態發生過程中的動態變化。這項研究榮登當期《細胞》封面。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.031
深度學習精確預測mRNA的剪接結果
經典的生物學理論中，DNA中的遺傳信息先轉錄成為mRNA，再翻譯為蛋白質。其中，mRNA需要經歷一個名為“剪接”的步驟，去除mRNA前體中的內含子，並把外顯子拼接在一起。mRNA剪接出錯會帶來嚴重的後果。據估計，罕見遺傳疾病患者中，10%左右的致病突變來自mRNA剪接錯誤，但人們對這種變異尚未有充分認識。
這項研究描述了一種深度神經網絡，可以根據任何mRNA前體的序列，準確預測剪接點，從而精準預測是否會出現剪接造成的非編碼遺傳變異。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.015
讓哺乳動物擁有感知紅外光的超級視力
中國科學技術大學薛天教授與麻省大學醫學院韓綱教授合作發表的這項研究是視覺神經生物學與創新納米技術的交叉成果，突破動物視覺感知的物理極限，首次在哺乳動物上實現裸眼紅外光感知和紅外圖像視覺能力。
研究人員設計了可與視網膜光感受器結合的納米顆粒，將其注入小鼠視網膜。由於這種納米顆粒可以在吸收紅外光後激發小鼠感光細胞的電活動，小鼠不僅獲得感知紅外線的能力，還可以分辨復雜的紅外圖像。與此同時，小鼠在可見光下的視覺沒有受到影響。
這項技術不僅能賦予我們超級視覺，如果改變納米顆粒的吸收和發射廣譜，還有可能幫助視覺感知有缺陷的患者修復視覺，實現向眼底遞送藥物等功能。
論文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.038
相分離與轉錄調控
細胞中，基因表達受到轉錄因子的控制。轉錄因子由DNA結合域和激活域組成。麻省理工學院知名生物學家Richard Young院士領銜的這項研究，以轉錄因子OCT4和GCN4為例，展示了激活域通過與轉錄中介體複合物聚集形成液體，發揮基因激活功能。這項研究為我們理解已知的幾百種轉錄因子如何在細胞命運決定和疾病發生過程中調控關鍵基因的表達提供了新的認識。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.042
大規模研究展示人體微生物組多樣性
許多棲息在人體的微生物與人類的健康和疾病密切相關，但大部分微生物對我們而言仍然是未知的。意大利特倫託大學的一支研究團隊展開一項超大規模研究，樣本涵蓋了不同地理位置、年齡和生活方式的人群以及人體的不同部位。他們利用單樣本宏基因組組裝，構建出超過15萬個人體微生物基因組，其中77%以前從未被描述過，確定了一些普遍存在、但以前未被發現的微生物類群，尤其是那些在非西方人群中的獨特微生物。
此外，這項研究展示的宏基因組組裝策略也代表了一種可擴展的方法，可以有效地應用於大規模整合宏基因組。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.001
充滿潛力的新型免疫檢查點抑制劑
革命性的癌症免疫療法，通過解除T細胞表面起活性抑制作用的受體，來讓T細胞恢復對癌細胞的攻擊能力。由兩名法國科學家領導的一支科研團隊發現，T細胞和自然殺傷細胞的表面大量表達一種叫NKG2A的受體分子，很可能也是這樣的剎車。
一系列實驗和早期臨床試驗結果顯示，針對NKG2A設計的抗體與現有的免疫檢查點抑制劑聯合使用，能有效提升免疫細胞的抗腫瘤能力，更好地治療癌症患者！
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014
不依賴光源的DNA顯微鏡
由Broad研究所的張鋒博士及其合作者發明的這種技術，不需要特殊的、昂貴的光學器件，就可展現細胞和組織中遺傳物質的空間結構。僅僅使用樣品本身和一些試劑，便可利用化學反應通過顯微鏡展現核苷酸的空間信息，化學反應的產物能夠藉助DNA測序被解碼並被合成為一張細胞圖片。
研究者希望，最終可以利用這種DNA顯微鏡準確識別變化的基因序列，比如癌症突變、免疫相關受體基因等。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.019
篩選CRISPR-Cas9小分子抑制劑
在基因編輯系統CRISPR-Cas9中，SpCas9蛋白是一種常用的核酸內切酶，它可以像剪刀一樣切開DNA。在利用基因編輯治療遺傳疾病時，如果這把剪刀在人體內失控，可能會瘋狂破壞人類基因組，後果不可想象。因此，未雨綢繆的科學家們開始尋找靶向SpCas9的抑制劑，控制它的活性。
這項工作由Braod研究所的Amit Choudhary教授主導，搭建了兩套體系來監測和評估CRISPR-Cas9的活性。利用這一高通量平臺，研究人員已成功篩選出兩種化合物，能在哺乳動物細胞系中，劑量相關地抑制SpCas9的活性。而這項發現也為快速篩選其他CRISPR相關核酸酶的小分子抑制劑奠定了基礎。
論文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.009
古DNA重建美洲人群的歷史
在這篇論文中，一支由十數家科研機構合作參與的國際研究團隊分析了來自阿根廷、巴西、智利、秘魯等不同地區的49個個體的全基因組古代DNA，每個個體的歷史至少追溯到9000年前，擁有共同的祖先。研究結果在南美洲和北美洲之間發現了兩條過去未知的基因交換流，描摹出美洲祖先變遷的大致輪廓。這些基因證據揭示了古代人類在美洲的複雜定居過程。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.027
2020年，讓我們共同見證更多科學進展誕生！
閱讀更多 藥明康德 的文章
