公元前87年，漢武帝駕崩，年僅8歲的皇太子劉弗陵繼位，是為漢昭帝。託孤大臣共有四位，首輔大臣是大司馬大將軍霍光，另外三位是分別是車騎將軍金日磾、左將軍上官桀和御史大夫桑弘羊。孝昭上官皇后，上官氏，祖父是上官桀，父親上官安官至車騎將軍，外祖父是霍光。
漢昭帝冠禮（12歲）結束後，姐姐鄂邑長公主便張羅著為他選皇后。很多官宦之家積極運作，挖空心思將自家女兒送進宮。上官安也想讓女兒入宮，便請求岳父霍光出面，沒想到被霍光以外孫女年紀太小為由拒絕，讓上官安心生怨恨。
上官家在霍光面前吃了“閉門羹”，開始走“公主路線”，用重金收買鄂邑長公主的情夫丁外人，讓他來勸說公主促成此事。公主果然擇立上官氏為皇后，時值公元前83年。就這樣，年僅六歲的上官氏入宮做了皇后，也成為了歷史上年齡最小的皇后。父以女貴的上官安越發驕奢淫逸、橫行無忌。
上官一門因為感激丁外人，便請求霍光冊封他為侯，再次遭到無情拒絕，一再受挫的上官桀父子惱羞成怒。鄂邑長公主也對霍光極為不滿。三個人便聯合了霍光的政敵桑弘羊等人，陰謀擁立燕王劉旦為帝，劉旦上書彈劾霍光失敗。上官桀一夥再次密謀由鄂邑長公主出面請霍光，伏兵格殺霍光，除掉燕王劉旦，廢除昭帝，擁立上官桀為帝。陰謀敗露，霍光以皇帝的名義發兵平叛，誅殺上官桀祖孫三代(霍光之女霍氏有孕在身，免禍）、丁外人，並逼令燕王劉旦、鄂邑長公主自殺。
由於上官氏沒有參與家族的陰謀活動，又是霍光的外孫女，得以保全性命和皇后之位。父系一脈慘遭滅族的事實讓8歲的上官皇后痛心疾首，無法自主的她只能逆來順受，默默承受命運的摧殘。
在家族覆亡後，上官皇后受到了外祖父的重視。霍光出於家族能長期專權攬政的目的，急切希望外孫女能生出皇儲，為此指使群臣、御醫上書，請求昭帝專寵皇后，而後者也只能就此照辦。然而上官皇后服侍皇帝九年時間，但最終還是沒給皇室產下一兒半女，令昭帝和霍家大失所望。
公元前74年，21歲的漢昭帝駕鶴西遊，年僅15歲的上官皇后成了寡婦。因漢昭帝沒有子嗣，霍光在和群臣商議後，擇立昭帝的侄兒、昌邑王劉賀為皇帝，並尊上官皇后為皇太后。
可劉賀是個荒亂無度的主兒，在位27天就把朝廷搞得雞飛狗跳。霍光忍無可忍，以皇太后的名義將其廢黜，改立昭帝的侄孫劉病已為皇帝，是為漢宣帝。上官氏雖然在輩分上是宣帝的叔祖母，但由於宣帝在名義上是過繼給她做兒子，所以她的稱號依然是皇太后。
漢宣帝即位六年後（公元前68年），霍光病死，霍家的權勢日漸衰微。之後霍光之子霍禹因為謀反，霍家遭遇滅門之災，黨羽也被一網打盡。就這樣，上官氏在失去父系勢力的支持後，又失去母系家族的擁護，真正地成為一個“孤家寡人”。
漢宣帝終其一生對上官氏恪守母子本份。公元前49年宣帝駕崩，太子劉奭即位，是為漢元帝。上官氏被尊封為漢朝的太皇太后，彼時她才只有40歲。上官氏公元前37年離世，享年五十二歲，與漢昭帝合葬於平陵。上官氏一生，父族母族先後滅門，丈夫早逝，無兒無女，孑然一身。縱然母儀天下，悽苦無依。
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