作者：李康研報（likangyanbao）

摘要：國內消化系統癌症每年新發超200萬例，是具有中國流行病學特徵的一類癌症。其中，胃癌每年新發67.9萬例，國內第二大腫瘤。食管癌每年新發47.8萬例，預後極差。結腸癌和直腸癌每年新發37.6萬例。肝細胞癌—病毒性肝炎導致的肝癌大國。而且這類病新藥開發難度大。消化系統腫瘤從傳統的解剖學部位分類主要包括食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌，以及其他發病率較低的膽管癌、間質瘤等。我們看一下相關情況。

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我國高發消化系統腫瘤對比全球和美國的流行情況

資料來源：NCCR、GLOBOCAN2018、NPCR

根據全國腫瘤登記中心(NCCR)發佈的數據，預計2015年我國新發食管癌、胃癌、結直腸癌和肝癌的病例數分別為47.8萬、67.9萬、37.6萬、46.6萬，分別佔比當年全國新發癌症病例的11.1%、15.8%、8.8%和10.9%，合計佔比高達46.6%，而這一比例在美國僅12.7%、全球僅24%；除肺癌發病人數佔據國內第一位外，發病人數前五中的其餘癌症均被消化系統腫瘤佔據。

對比GLOBOCAN發佈的全球和NPCR發佈的美國數據，國內消化系統癌症的流行病學具有其獨特性。從美國統計數據來看，食管癌、胃癌、結直腸癌和肝癌四種癌症2015年新發患者數分別佔比美國當年新發患者1%、1.5%、8%和2.2%，合計佔比12.7%，其中僅結直腸癌比例接近(主要由於結直腸癌老年人高發，致病因素在地域分佈上差異不大)，其餘三種癌種均遠低於國內水平。從全球統計數據來看，除結直腸癌的發病數佔比和國內比較接近外，其餘食管癌、胃癌、肝癌以及合計佔比水平均低於國內。從流行情況來看，國內消化系統腫瘤的流行情況不同於美國，甚至不同於全球平均流行情況。我們在《PD-(L)1單抗抑制劑開啟癌症治療新紀元，國內市場群雄逐鹿？》中提出，國內癌症流行病學情況具有其特殊性，對應的臨床開發策略以及未來市場亦有所不同，這種不同的主要貢獻因素即來自於消化系統腫瘤。

胃癌

胃癌的臨床TNM(cTNM)分期及治療選擇

胃癌是我國每年新發患者數量第二的癌症，僅次於肺癌。根據胃癌患者的TNM分期，選擇不同的治療手段，原位癌(Tis)僅需手術切除，其餘I期-IV期患者選擇不同的組合療法，但是均需要藥物化療作為新輔助、輔助或姑息性治療。

胃癌藥物治療場景和主要用藥方案(不含PD-1/L1單抗抑制劑)

根據NCCN指南，除胃癌原位癌外，藥物化療伴隨其他所有分期的胃癌治療，氟尿嘧啶類的5-FU或卡培他濱成為胃癌化療的基礎用藥，聯合其他如鉑類藥物(順鉑/奧沙利鉑)，還誕生了氟尿嘧啶類複方口服制劑如替吉奧(替加氟，吉美嘧啶，奧替拉西鉀)。治療胃癌的靶向藥物開發難度較大，目前僅靶向HER2的曲妥珠單抗和抗血管的雷莫蘆單抗(anti-VEGFR2)分別進入全身治療一線或二線及以上用藥。消化道腫瘤與飲食行為密切相關，不同國家尤其是亞洲與歐美在二線甚至三線及以上治療藥物的選擇和方案上略有不同，如國內的抗血管小分子藥物阿帕替尼用於三線治療。

08-14初診胃癌患者分期(美國)

08-14不同臨床分期胃癌的5年生存率(美國)

據CONCORD項目發佈的2000年-2014年全球癌症生存趨勢統計，我國大陸胃癌的五年生存率(經年齡標化)為35.9%，相較於地理位置臨近的日本(60.3%)和臺灣(38.6%)仍有差距。初診胃癌的TNM分期對於預後有很大的影響，根據美國NIH公佈的數據顯示，初診局部胃癌的5年生存率可以達到68.1%，而初診時已發生遠處轉移的胃癌患者其5年生存率僅5.2%，存在較大的未滿足臨床需求；而目前美國初診胃癌為侷限性癌症的比例僅28%，遠處轉移的高到35%，我們預計國內現有的診療水平下，初診侷限性胃癌患者的比例可能更低。

重點城市公立醫院胃癌化療藥物市場複合增長14.5%

重點城市公立醫院胃癌化療藥物銷售額格局

根據國內重點城市公立醫院數據統計，2016年重點城市公立醫院胃癌化療藥物規模已達65.56億元，2008年至2016年複合增長14.5%。我們預計，全國胃癌化療藥物市場規模在300億元左右。用藥格局上，氟尿嘧啶類作為基礎用藥其銷售額佔比最大為27.58%，其次鉑類佔比14.9%，紫杉烷類佔比13.26%，靶向藥物(曲妥珠單抗、阿帕替尼等)佔比12.35%。

食管癌

食管癌是我國年發病人數第三的腫瘤，NCCR預計2015年國內新發食管癌47.8萬例，佔當年新發癌症患者的11.1%，消化系統腫瘤中僅次於胃癌。食管癌在國內的高發現狀有別於全球和發達國家的流行特徵，該癌種在美國的發病人數僅佔所有癌種的1%，發病人數排名19位；即使是全球平均水平，食管癌發病人數佔比和排名分別為3.2%和8，遠低於國內水平。

食管癌從組織學上包括鱗癌和腺癌，國內目前鱗癌佔比大約90%，該比例有下降趨勢。現有的標準治療仍然是傳統的手術、放療和化療。

食管癌藥物治療場景和主要用藥方案(不含PD-1/L1單抗抑制劑)

藥物化療用於食管癌的不同分期，雖然在組織學上有腺癌/鱗癌之分，但是目前的化療方案並無較大的差異；與胃癌的化療方案亦有很多相似之處。現有的化療藥物仍以氟尿嘧啶類、鉑類為主；靶向治療藥物僅針對HER2過表達患者的曲妥珠單抗。

08-14初診食管癌患者分期(美國)

08-14不同臨床分期食管癌的5年生存率(美國)

現有治療條件下，食管癌的預後很差，根據CONCORD項目發佈的2000年-2014年全球癌症生存趨勢統計，我國大陸食管癌的五年生存率(經年齡標化)為29.7%，日本為36%，臺灣為15.5%。即使在美國，食管癌初診早期患者佔比僅19%，早期患者的五年生存率45.2%。

結腸癌和直腸癌

結腸癌和直腸癌通常統稱結直腸癌，我國NCCR預計2015年有37.6萬新發結直腸癌患者，新發患者人數佔當年新發癌症患者人數的8.8%，排名第五位；佔比和排名與美國和世界平均水平基本持平，不論是在國內還是歐美髮達國家，結直腸癌均屬於高發癌種；針對結直腸癌不同的臨床分期，現有的標準治療包括傳統的手術、放療和化療等。

結直腸癌的藥物化療主要涉及III期結直腸癌的新輔助化療和術後輔助化療，這兩種場景的常用化療方案為FOLFOX、CAPEOX，對局部晚期或轉移結直腸癌患者的治療除了對可外科操作病灶的處理外，全身化療是主要的治療手段。全身治療不論抑或後續治療的方案眾多，主要是幾種藥物之間的組合；其中初始治療(一線治療)方案基本明確，後續的二三線治療根據患者前期治療情況選擇不同的方案。常見的化療藥物包括傳統的氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康、亞葉酸等，抗血管的貝伐珠單抗、阿柏西普和雷莫蘆單抗，用於KRAS/NRAS野生型患者的靶向EGFR的西妥昔單抗和帕尼單抗，BRAFV600E突變陽性的小分子藥物威羅菲尼，以及多激酶抑制劑的瑞格菲尼、選擇性血管內皮生長因子受體(VEGFR1/2/3)抑制劑呋喹替尼(國內)等。

08-14初診結直腸癌患者分期(美國)

08-14不同臨床分期結直腸癌5年生存率(美國)

相對食管癌和胃癌，結直腸癌的預後相對較好，早期結直腸癌的五年生存率可達到89.8%；根據NCCR的統計數據，預計2015年國內新發結直腸癌37.6萬例，死亡19.1萬例；我國大陸結腸癌與直腸癌的五年生存率(經年齡標化)分別為57.6%和56.9%，日本分別為為67.8%和64.8%，臺灣為62.6%和62.5%，與周邊區域仍存在不小差距。

肝細胞癌

肝癌是一種發生在肝臟的惡性腫瘤，以原發性肝細胞癌為主，其餘很小部分膽管細胞癌等類型。肝癌是我國第四大癌症，根據NCCR公佈的數據，2015年我國預計有新發肝癌患者46.6萬例，佔當年新發癌症患者的10.9%，遠高於美國和世界平均水平，這可能與我國病毒性肝炎的高流行水平有關，部分區域性的高發病率現狀可能與當地生活行為習慣密切相關。

肝臟功能Child-Pugh分級

由於肝臟的解剖學複雜結構和肝臟作為全身具有重要生理功能的器官，在臨床治療上相對複雜。全球至今依然沒有通用的肝細胞癌分期，治療時不僅要評估傳統的TMN分期，還需要評估腫瘤位置、肝臟生理功能、纖維化程度等；常見的臨床分期如巴塞羅那肝癌分期系統(BCLC分期)，結合瞭解剖學和肝功能等因素。早期可接受手術通常選擇手術切除、局部治療或肝移植，晚期或不可手術可選擇肝移植、局部治療甚至全身治療，在免疫治療之前，FDA批准用於全身治療的藥物選擇非常有限，僅索拉菲尼、瑞格菲尼和侖伐替尼；我國目前還有很大部分傳統化療藥物用於肝細胞癌的治療，例如常用的FOLFOX4方案(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸)。

08-14初診成人肝細胞癌分期(美國)

08-14初診肝癌不同分期5年生存率(美國)

根據美國NIH統計的2008年至2014年數據，美國初診成人肝細胞癌的局部病變佔比44%，肝細胞癌的整體預後比較差，初診局部病變的患者五年生存率僅31%。根據GLOBOCAN2018披露的數據，總體而言，目前我國大陸肝細胞癌患者的五年生存率(經年齡標化)為14%，日本為30.15%，臺灣為27.9%；相較於周邊國家和地區，我國大陸的肝細胞癌預後水平有很大的提升空間。

藥物研發

消化系統癌症新藥開發難度較大，現有藥物和靶點均有限

除了傳統的化療藥物，常見消化道腫瘤藥物的開發多年來並不順利，尤其是肝細胞癌和胰腺癌，這主要體現為有效靶點和藥物數量均較少；截止目前，獲得FDA批准上市的大分子單抗藥物和小分子靶向藥物僅11個(不含PD-1/L1抑制劑等新興免疫療法)，作用靶點集中在少數如表皮生長因子(EGFR/HER2)、抗血管"飢餓"療法的血管內皮生長因子(VEGF)及受體(VEGFR)、以及多激酶靶點(均含抗血管VEGFR)，這11個新藥中有不少藥物在部分適應症上對患者的總生存期改善有限。以肝細胞癌為例，索拉非尼2005年獲得FDA批准上市，2012年瑞戈非尼獲批2線治療，2018年8月侖伐替尼獲批1線治療，然而其頭對頭索拉非尼在改善患者總生存期上並未顯示出很大的優勢。消化系統癌症尤其是針對晚期患者，新的治療藥物和方案亟需探索。

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