維托里奧·塞巴斯蒂亞諾（Vittorio Sebastiano）是斯坦福大學的生殖生物學研究教授，他的工作內容之一是照看數百萬個幹細胞。這些幹細胞位於洛裡·洛基幹細胞研究中心，該中心是全美規模最大的幹細胞研究設施之一，而塞巴斯蒂亞諾要做的，就是維持這些細胞的溫度和溼度。
他的周圍還有一眾研究人員，每個人都有各自的目標。塞巴斯蒂亞諾的目標十分明確：逆轉人類的衰老。
幹細胞可謂是細胞當中的“影帝”，扮誰像誰。它們可以對自己重新編程，從而實現其他各類細胞的功能。幹細胞還在機體發育的早期階段中，發揮著重要作用。這種細胞功能的重新編程通常伴隨著一個時間重置，也就是從零開始。
塞巴斯蒂亞諾認為，如果他能把這些不同類型的重編程分離出來，將能開創一種全新的抗衰老療法。今年初，美國科技雜誌《Nautilus》對他進行了以下這段採訪。
維托里奧·塞巴斯蒂亞諾
▎你的工作會對抗衰老研究產生什麼影響？
我正在研究是否可以把細胞功能重編程的過程跟細胞衰老重編程的過程分離開來，通常這兩個過程是同時發生的。我的假設是，我們可以在不改變細胞功能的情況下，誘導細胞“返老還童”。如果能做到這一點，我們也許可以開始考慮尋找一種延緩衰老的方法。
▎功能重編程和衰老重編程之間有何區別？
皮膚細胞的功能是表達特定的蛋白質，比如保護皮膚的角蛋白；肝細胞的功能是進行新陳代謝。這些都是細胞特異性功能，對這些功能進行重編程意味著，你得到的不再是一個肝細胞，你現在有了另一種細胞，它具有完全不同的功能。
另一方面，年齡代表的只是該細胞有用性的程度，而且它在很大程度上是一個表觀遺傳過程。年輕的角質形成細胞比較老的角質形成細胞更年輕，但它仍然是角質形成細胞。
令人驚奇的是，如果你拿來一個具有某種功能的老化細胞，並將其細胞核移植到一個未成熟的卵母細胞中，你就把它的功能恢復到了多能胚胎細胞，這意味著，它可以分化成機體其他任何類型的細胞——而且，你還把該細胞的年齡恢復到了儘可能小的程度。這真叫我大開眼界。
這可能成為我們抗衰老方式的範式轉移。
▎如何在實驗室中製造出多能細胞？
在以往的研究中，從非多能細胞中誘導多能細胞的方法就是我剛剛所描述的，即所謂的“體細胞核移植”（SCNT）。
你選取一個非多能細胞，比如肝細胞、纖維細胞或者其他任何細胞，然後，把它的細胞核分離出來，將其移植到一個卵母細胞當中，後者自己的細胞核事先已被移除。這就產生了一個所謂的重組胚，其中的細胞質屬於原來的卵母細胞，而細胞核則屬於你之前進行分離操作的體細胞。
卵母細胞具有一種不可思議的能力，可以將細胞核重編程到類似於胚胎幹細胞的狀態。由於胚胎幹細胞天然具有多能編程能力，如果你隨後把這個重組胚放入培養皿，你就能建立多能幹細胞系。
日本研究人員山中伸彌（Shinya Yamanaka）三年前曾獲得諾貝爾獎，他展示了另一種名為誘導性多能幹細胞（iPS）的技術。他發現，如果你在數週時間裡，對一個非多能細胞內四種特定轉錄因子的表達進行強化，那麼你也能得到一個類似於胚胎幹細胞的多能細胞。此外，那些轉錄因子還會以某種方式清除細胞的表觀遺傳記憶，使其變得更年輕。
▎我們還要多久才能把多能誘導技術應用於治療？
研究人員在2006年描述了小鼠的iPS細胞，又在2007年描述了人體的iPS細胞，所以至今，它已經有10到11年的歷史了。使用iPS細胞的首批臨床試驗即將進入較早的I期和II期階段。
這項技術很有前景，但它的進展一直有點慢。當中的原因在於，當涉及臨床應用時，你必須考慮到很多情況，你需要知道如何高效地製備細胞，還要確保它們的安全性。
將來會有更多基於iPS的臨床試驗，比如，我目前正在跟一個基於iPS的平臺合作，尋找表皮溶解水皰症這種皮膚病的治療方法。我們試圖在未來幾年中，把這個項目推進到臨床前階段，如果到時候真的做成了，我們將有可能開始進行I期臨床試驗。現在，事情的進展還是相當快的。
▎為什麼細胞會在成熟後失去多能性？
如果生物體不能控制好多能性，它會成為生物體生存的威脅。在機體發育過程中，多能性只應該是一種暫時性特徵。如果失去控制多能性的能力，細胞就會開始產生異常的組織、器官以及類似於腫瘤的腫塊。
話雖如此，如果你把細胞從體內環境中提取出來，把它們放入培養皿中，細胞是可以具備多能性特徵的。多能性可以在體外維持，但這是體外的一種人工產物。
▎生殖細胞不會衰老嗎？
會也不會。生殖細胞肯定會衰老，但衰老的程度不同於其他類型的細胞。
在雄性身上，從青春期到老年期一直都會產生精子。一位90歲的男性，他仍然可以產生精子和精原幹細胞。這些細胞的確會衰老，因為顯而易見，老年男性的精子跟年輕男性的精子是不一樣的。不過，它們衰老的程度不像其他細胞那麼嚴重。這讓人很感興趣，因為我們還不瞭解其中的過程。
雌性的生殖細胞也會衰老，學界的共識是，卵巢當中不存在生殖幹細胞，所以這些細胞缺乏一種保持年輕的分子機制。但是，一旦你把卵子和精子放在一起，一種消除衰老的機制便會產生，它是胚胎所特有的，而我們對此也不是很瞭解。
▎把細胞衰老重編程跟功能重編程分離開，你為什麼對這件事如此感興趣？
SCNT和iPS細胞分化的實驗清楚地表明，細胞衰老重編程和功能重編程都是可以實現的。然而，這些技術的效率非常低，無法用作全身性的抗衰老措施，因為恢復至胚胎期的重編程過程可能誘發腫瘤細胞。
而如果我們能把這兩種類型的重編程分離開，在不觸及細胞功能的情況下實現衰老重編程，那麼從理論上來說，我們可以把重編程應用到體內的每一個細胞，使它們“返老還童”。這可能成為我們抗衰老方式的範式轉移。
如果我們能夠了解生殖是如何重置細胞時鐘的，我們就有可能利用它來延緩衰老。
▎你會用什麼技術來實現這種分離？
我的實驗室正在使用一種非常類似於iPS細胞分化的過程，唯一的區別是，我們進行重編程的時間非常短，而且是以一種嚴格可控的方式。通過這種方式，我們發現，我們可以消除或逆轉大量細胞的衰老，同時保持它們的功能不變。
我們還發現，與iPS細胞分化不同的是，我們的“返老還童”過程十分高效，而且適用於大量細胞，這讓我們期待，有朝一日，或許可以找到一種應用於身體所有細胞的方法。
▎是什麼啟發你想到了這個方法？
生殖能夠讓細胞“返老還童”，我們正是受到了這一想法的啟發。每當我們生育下一代時，新生命總是一個全新的年輕個體。每個物種都是如此。如果不是這樣，那麼經過幾輪生殖週期，我們就會累積太多的衰老，以至於無法再進行生育。
我們不明白這是如何發生的，也許是生殖細胞存在某些特殊機制，可以延緩它們的衰老，也許是胚胎設置了一種重編程機制，抑或是兩者兼而有之。但可以肯定的是，生殖是一種自然的衰老重編程和功能重編程過程。如果我們能夠了解生殖是如何重置細胞時鐘的，我們就有可能梳理這一機制，並利用它來重置細胞時鐘，以此延緩衰老或是治療與衰老相關的疾病。
▎你擔憂過逆轉衰老引發的倫理問題嗎？
上世紀80、90年代的時候，人們對細胞核移植技術感到擔憂，因為這讓克隆動物成為可能。當時人們想到的是，“哦，有人要克隆人類，有人要製造由高大聰慧、金髮碧眼的人組成的軍隊。”我能理解，這顯然是一種合情合理的恐懼。
另一方面，來自細胞核移植實驗的知識讓我們發現了iPS，後者在今天展現出了巨大的前景。人們不再擔憂我們會去克隆人類；能將iPS用於再生醫學，所有人都感到興奮不已。在抗衰老方面，情況差不多。
是的，我們充滿期待，潛在的應用也許會以一種顛覆性的方式呈現，但這並不意味著我們會以某種帶有疑問的方式獲得永生。畢竟，不管怎樣，我們都將面臨死亡。我們只會更好地瞭解衰老，開發出更好的藥物，讓人們能多擁有幾年更快樂、更健康的時光。
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