05.27 膽囊癌的發病機制

張復波， 張雅敏

膽囊癌（GBC）

GBC的發病基礎

有研究表明80%～95%的GBC患者與膽囊結石相關。在急診膽囊切除術中，意外發現GBC有53.8%與膽囊結石有關，因膽石症而手術切除膽囊，使GBC的意外診斷由0.3%上升至2%。膽囊結石大小在2～2.9 cm的患者發生惡變的風險為正常人的2.4倍，直徑＞3 cm時惡變的風險度升高10倍。膽囊黏膜受結石及炎症的長期刺激，可發生從炎性增生演變為不典型增生，繼而癌變，外科醫生多主張早期採取手術治療有指徵的膽囊結石和慢性膽囊炎。行多層螺旋CT檢查，增厚的膽囊壁強化有助於鑑別膽囊癌和良性炎症性疾病。

相關文獻報道，大約4%的成年人有膽囊息肉，其中大部分是良性膽固醇病變，其中3%～8%有惡性潛能。膽囊息肉發生惡變有5個高危因素：（1）年齡＞50歲；（2）女性；（3）膽囊息肉＞1 cm；（4）單發、有蒂；（5）合併膽囊結石或慢性膽囊炎。臨床症狀與是否發生惡變並無直接相關性，因此除病理檢查外，尚無可靠方法鑑別良性息肉和已發生惡變的息肉。

膽囊腺瘤是常見的良性腫瘤，無特殊臨床表現，女性多見，多數為單發，少數為多發，直徑約0.5～2.0 cm。其是否惡變與腺瘤大小呈正相關，惡變率約1.5%，國內有報道惡變率約19.3%，是膽囊癌的癌前病變，應積極手術治療。膽囊腺瘤的特徵為窄基底伴桑葚徵的腫塊，增強為均勻強化。局部癌變的CT表現為病灶基底部增寬、增強不均勻明顯強化，附著處膽囊壁增厚或周圍組織侵犯。

膽囊腺肌症也具有癌變風險，為膽囊壁增生性疾病，又稱為膽囊腺肌增生病，是一種原因不明的良性增生性疾病，女性多見。病理改變為膽囊黏膜上皮增生及平滑肌增厚，囊腔變窄。羅-阿氏竇（Rokitansky-Aschoff sinus，RAS）數目變多，擴大成囊，深至肌層深部，甚至可深達近漿層，RAS與膽囊腔之間可形成假性憩室。假性憩室內膽汁淤積，膽固醇沉積，容易形成結石，長期刺激引起黏膜炎症性改變，繼而誘發RAS內上皮化生、異常增生，具有惡變傾向。

以上良性疾病在臨床症狀、發病特點、術前輔助檢查等方面與GBC表現類似，不易區分，是造成GBC（含IGBC）頻頻出現的原因之一。因此，不但需要外科醫生在臨床工作中認真仔細的去核查各項臨床特徵和化驗檢查，還要發掘更準確的診斷方法來發現細微病變，減少IGBC的發生，及時並準確處理，從而減少二次手術並提高患者的生存率。

分子生物學調控機制

在某些GBC患者中可表現一些腫瘤標誌物如CEA、CA19-9、CA125、CA242等升高。胰腺炎、肝硬化、消化道腫瘤等可導致CA19-9出現不同程度的升高，可作為GBC治療、預後評價的參考指標。CEA在很多消化道腫瘤中呈高表達狀態。有文獻報道，CA19-9和CEA均在正常範圍內的GBC患者，具有相對較好的預後，其中位生存期為27個月，R0切除率為86%；CA19-9和CEA均升高的患者其預後較差，R0切除率也明顯降低。

近年分子生物學研究發現，長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、表面生長因子受體（EGFR）以及一些膜蛋白等與GBC的發展有密切關係，需基礎醫學的進一步研究及轉化醫學的探討，有望給臨床提供一定的參考價值。

lncRNA是長度超過200個核苷酸的一類非編碼轉錄本，lncRNA可以通過競爭性的內生RNAs或目標基因的支架或染色質修飾酶等多種機制調節靶基因的表達。越來越多的證據表明lncRNAs失調可能導致癌症的發生和進展，其中lncRNA-GCASPC、lncRNA-GCASPC-MINCR、CCAT1和LINC00152在GBC中發揮重要作用。

miRNA是一組長度約19~24個核苷酸的非編碼單鏈RNA小分子，在細胞分化、增殖和凋亡中發揮重要作用，其調控功能是通過抑制mRNA的翻譯或穩定性來完成的。有研究發現miRNA-20a參與GBC的轉移，miRNA-155在侵襲性GBC中表達上調。miRNA具有高度保守性和組織特異性，且miRNA容易獲得，可作為潛在的、有效的腫瘤生物標誌物。

EGFR參與細胞的增殖分化和血管生成，EGFR基因在GBC中過表達。GBC中可有ErbB信號通路及其相關信號轉導通路基因突變，與GBC預後呈負相關。EGFR的表達還與GBC增殖、分化、腫瘤淋巴結轉移等過程相關。

上述研究成果亟待轉化於臨床應用，為GBC的診斷和治療提供參考和指導。相信不久的將來，GBC的基因診斷或分子生物學診斷技術將在IGBC的診療中大有作為，使GBC“不再意外”。

引證本文：張復波， 張雅敏. 膽囊癌發病機制及外科治療的研究進展［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(5): 1133-1136.

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