07.12 中國研究獼猴自閉症,部分美國科學家擔憂:要out了

《大西洋月刊》媒體人莎拉·張(Sarah Zhang)深入訪問了腦科學研究專家馮國平及其合作者,他們正在研究Shank3缺陷型猴子以試圖推進自閉症這一世界難題的研究進展。

中国研究猕猴自闭症,部分美国科学家担忧:要out了

1977年,在馮國平的高中裡,唯有他被錄取了。他進入了醫學院。像大多數懷有科研野心的同代人那樣,他很快就把目光投向了美國的研究生學習。他表示,“當時中國真的落後了30年到50年,沒法展開前沿研究。”因此在1989年,他離開中國前往紐約布法羅,在那裡他第一次看到堆成數英尺的積雪。他在紐約州立大學布法羅分校攻讀了遺傳學博士學位。

馮國平個子不高,體型瘦削,帶有僧侶般的平靜,微笑一閃即逝。目前他在麻省理工學院任神經科學講席教授,他專注於腦部疾病遺傳學。他的實驗室擁有45名成員,隸屬麥戈文腦科學研究所。該研究所成立於2000年,擁有3.5億美元的捐贈資金,這是該大學有史以來獲得的最大規模捐贈。簡言之,他的實驗室並不缺資金。

現在,馮國平每年都會去中國幾次進行他在美國未能開展的研究。今年1月,莎拉·張在深圳採訪了他。他從波士頓乘坐了一趟紅眼航班,直奔中國科學院深圳先進技術研究院(SIAT),在那裡他與幾位研究人員建立了合作關係。該研究所的總部前面立著一塊計算機主板的大型金屬雕塑,旁邊是一個DNA雙螺旋結構,前者被視為20世紀的技術代表,後者被許多人認為是21世紀的技術代表。

馮國平曾在深圳先進技術研究院組織了一場研討會,他還邀請了幾位同事作為研討會發言人,其中包括一名對樹鼩感興趣的麻省理工學院神經科學家。樹鼩是一種與靈長類動物有親屬關係的小型哺乳動物,原產於中國南方。馮國平還邀請了匹茲堡大學和紐約州立大學上州醫科大學研究成癮現象的數名神經科學家,他們均出生於中國,像馮國平一樣,在80年代和90年代出國尋求機會的年輕科學家行列。現在他們也和馮國平一樣,回到中國希望開展一種尖端研究。這種研究在美國太昂貴,太不切實際,倫理上也許過於敏感。

在研討會上,科學家們提到了在靈長類大腦中使用CRISPR這種強大的基因編輯技術的潛力。第二天,莎拉和馮國平實驗室的博士後研究生楊洲(Yang Zhou音譯)一同出發,探訪了養殖基地。

該養殖基地本身並沒有對猴子進行遺傳改造,但馮國平意識到,一定數量的猴子使這裡成為新基因工程技術的理想試驗場所。已有一名中國研究者在該基地展開幹細胞研究,因此馮國平和同事們在這裡展開研究並不難。

馮國平與該基地之間的合作受到了新基因編輯技術的推動,特別是在生物學研究領域引發熱潮的CRISPR技術。CRISPR使用蛋白質作為分子剪刀,讓科學家實現了對特定基因的導向目標追蹤和禁用。在CRISPR問世前,靈長類動物的基因工程是一個棘手的過程,能夠展開的編輯非常有限。很少有研究團隊嘗試,成功的團隊就更少了。而利用CRISPR技術,猴子的基因工程研究幾乎和老鼠一樣容易。

馮國平在老鼠研究上曾取得一些成就,作為一位極有天賦的年輕遺傳學家,他發明了一些促進齧齒動物大腦研究的基因技術。2011年楊洲進入馮國平的麻省理工學院實驗室時,馮國平交給他一項任務——利用實驗室中培育的突變老鼠研究自閉症。這些老鼠的Shank3基因被“破壞”或停用。在人類自閉症譜系障礙病例中(包括一些最嚴重的病例),有1%至2%存在Shank3基因突變。這些患者具有重複性行為以及社交障礙,也可能是重度智力殘疾。

Shank3基因被破壞的老鼠表現出與Shank3基因突變人類相似的特徵。某些神經元不發達,它們反覆地給自己梳毛,有時甚至磨破了皮。

但這些研究結果是否適用於人類?齧齒類動物沒有完整的前額皮質,這塊大腦區域被認為是人格、決策和更高級認知功能的所在地。而且它們不會像人類那樣進行社交。例如,避免眼神接觸是人類自閉症的典型特徵,然而即使是健康的老鼠,彼此對視也是不可能的。自閉症研究人員越來越懷疑老鼠是否適宜作為研究對象。

為了尋找更適宜的自閉症研究模型,馮國平開始在中國尋找合作者,希望培育出破壞了Shank3基因的猴子。他的目的不是培育出自閉症猴子,而是通過表現出足夠症狀的猴子來解釋引發病症的大腦結構,並測試可以減輕病症的藥物。如果他的Shank3研究項目取得成效,馮國平也想在猴子身上研究強迫症和精神分裂症等精神疾病。他告訴我,他的一個密友在大學時患精神分裂症並自殺,他一直無法忘記這個悲劇。大腦怎麼會出現這麼可怕的錯誤?這個問題促使他花費三十多年研究腦部疾病,他認為猴子最終可能會幫助他們揭示一些答案。

在麻省理工學院,馮國平的實驗室對狨猴展開了基因工程試驗。這種猴子非常小,看起來相當怪異。由於體型小,它們的飼養費用較低,但它們是一種相對較新的實驗動物,並且在實驗室任務中進行培訓存在一定難度。因此馮國平也希望研究中國獼猴的Shank3基因。幾十年來,科學家們一直對獼猴的社會行為進行研究歸類,使獼猴成為研究自閉症等疾病的適宜對象,這類疾病往往影響著人類的社交功能。與狨猴相比,獼猴與人類的關係更密切,它們的大腦能夠更好地代表人類大腦。

即使使用CRISPR這樣的先進工具,對獼猴進行基因工程改造也並非易事。研究人員首先讓雌性猴子服用人類體外受精時用到的激素。然後收集卵子、使其受精,使用細長的玻璃針把CRISPR蛋白質注入到培育的胚胎中。猴子胚胎遠比小鼠胚胎敏感,注射物質的PH值或CRISPR蛋白質濃度的微小變化都會影響到猴子胚胎。但只有一些胚胎會產生預期的突變。胚胎植入代孕母體後,只有部分胚胎會存活。需要數十個卵子才能成功培育出一隻猴子,所以哪怕只培育幾隻Shank3缺陷型猴子,也需要大型養殖基地的支持。

第一隻Shank3缺陷型獼猴在2015年出生,隨後他們又培育了四隻,總數達到了五隻。為了研究這些獼猴,馮國平現在需乘飛機跨越12個時區。他最初請求在新英格蘭靈長類研究中心培育Shank3缺陷型獼猴。該中心位於麻省紹斯伯勒,距離麻省理工學院校園以西僅20英里,地理位置便利。但在2013年,資助方之一哈佛醫學院決定關閉該中心。

這一決定震撼了研究界,這被廣泛視為美國對靈長類動物研究興趣減弱的一個跡象。美國等一些國家靈長類動物中心是艾滋病、寨卡、埃博拉等疾病的重要研究地,也受到了公眾的密切關注。

麻省理工學院神經科學家邁克爾·哈拉薩(Michael Halassa)曾在馮國平的研討會上發言。在深圳時,他告訴莎拉,“他們自己搞砸了。”另一位發言人姚衛東(Wei-Dong Yao)插話說,僅僅兩年後,CRISPR就引發了對靈長類動物研究興趣的新浪潮。在新英格蘭靈長類研究中心關閉之前,姚衛東是那裡的研究人員之一。現在他在紐約州立大學上州醫科大學創立了一個研究基因工程老鼠和人類幹細胞的實驗室。

美國科學家擔心美國在靈長類動物研究上落後於中國。賓夕法尼亞大學研究靈長類動物的腦科學家邁克爾·普拉特(Michael Platt)表示,“我有兩大擔心。美國並沒有對這些(靈長類)動物模型投入巨資,我們將無法擁有中國科學家所享有的機會。第二,我們可能失去靈長類神經科學的人才基礎和專業知識。”

與此同時,中國正把自己打造為靈長類研究的國際樞紐。中國不僅擁有大量的猴子,而且擁有大量的猴子繁殖專家,他們可以展開精妙的實驗來修改猴子的基因組。

中国研究猕猴自闭症,部分美国科学家担忧:要out了

中國正努力在科學領域發力,提高名望。過去數年,在昆明、上海和廣州,科學家們培育出的猴子因基因改造而表現出帕金森病、杜氏肌萎縮症、孤獨症等症狀。在中國,培育出Shank3缺陷型猴子的並非只有馮國平的團隊。另一個團隊也取得了同樣的成果,該團隊主要由埃默裡大學的研究人員和中國科學家構成。

在中國期間,莎拉還遇到了離開加州大學伯克利分校擔任上海神經科學研究所所長的蒲慕明(Mu-Ming Poo)。幾天後,該研究所的科學家們將向全世界宣佈他們成功克隆了猴子中中和華華。蒲慕明對這一突破激動不已。他表示,通過克隆技術,研究者們可以更快速地培育出一批經遺傳工程改造過的相同猴子,而不是一次培育一隻猴子。通過猴子研究疾病模型的一個主要挑戰就是培育出數量足夠的猴子。蒲慕明設想著通過上海的某個研究樞紐把全球的靈長類研究者吸引過來。

最近對科學的投資吸引了中國的研究生和博士後從西方歸國,他們也帶回了西方標準。與美國研究人員的合作,如馮國平和德西蒙在深圳先進技術研究院的合作,也向中國研究機構引入了西方標準,甚至會高於西方標準。

獼猴對面孔的敏感度是馮國平想要研究靈長類動物的原因之一。當一隻普通猴子看到一張咄咄逼人的猴臉照片時,它會瞪回去。它對中性面孔關注較少,並會完全忽視了恭順的面孔。如果Shank3缺陷型猴子無法獲得這些社交線索,就像一些自閉症患者無法識別其他人的面部表情那樣,那麼這表明靈長類動物確實是自閉症的合適模型。為此,馮國平在深圳的合作者也正在用核磁共振成像和腦電圖技術研究猴子的大腦,希望弄清楚基因突變如何改變大腦結構。


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