撰文 | 雪月
利用成年幹細胞能夠促進受損心臟組織修復。雖然在小鼠中進行的此項實驗雖效果一般，但效果穩定。這項研究已經進入臨床試驗階段【1】。最開始關於利用成年幹細胞能夠改善心臟功能機制的研究表明，成年幹細胞轉分化為新的心肌細胞。但是在隨後的研究表明成體幹細胞並沒有轉分化為心肌細胞。利用成年幹細胞治療急性心肌梗塞損傷（MI）或者代償性心力衰竭的機制也尚不清楚。有些文章提出了旁分泌假說，假設為被移植進入心臟的細胞通過釋放一些細胞因子、趨化因子、生長因子等到周圍組織中誘導心肌修復，主要促進心臟幹細胞激活，心血管形成，抑制凋亡，抑制細胞肥大，並改造細胞外基質【2】。
2019年11月28日，來自美國俄亥俄州辛辛那提兒童醫院Jeffery D. Molkentin課題組在Nature上發表了題為“An acute immune response underlines the benefit of cardiac stem-cell therapy”的文章。該文章報道了細胞治療改善缺血再灌注損傷（I/R injury）的心臟功能主要是由急性無菌免疫反應為基礎的傷口癒合反應介導的。移植的細胞招募了CCR2+和CX3CR1+巨噬細胞從而促進改變心臟中成纖維細胞活性，降低細胞外基質含量，促進損傷處的機械性能恢復。
作者重點關注了兩類成年幹細胞：骨髓來源的單核細胞（MNCs）；表達c-kit的心臟間充質細胞，最初又被稱為心臟前體細胞（CPCs）。作者將MNCs或者酵母聚糖（一種能夠引起天然免疫反應的激動劑）或者生理鹽水注射入心臟。通過兩週的動態監測發現CD68+的巨噬細胞募集最多，中性粒細胞則無明顯區別。接下來作者利用Ccr2-RFP和Cx3cr1-GFP的小鼠對浸潤的細胞進一步探索。
重複上述注射到這兩種工具鼠心臟中。未注射狀態下CX3CR1+巨噬細胞在心臟有分佈，為CD169+，未檢測到CCR2+巨噬細胞。注射後1天CCR2+巨噬細胞聚集在注射部位，而CX3CR1+巨噬細胞分佈在注射部位周圍。3天達到高峰，7天之後聚集的細胞開始減少，酵母聚糖的效果更持久，這也可能因為酵母聚糖清除較慢。eGFP標記內皮細胞示蹤小鼠也發現酵母聚糖促進注射部位內皮細胞數量，細胞注射則沒有明顯增加。將MNCs CPCs酵母菌素或者生理鹽水注射入缺血再灌注損傷的心臟中，前三種注射都能在兩週後改善心臟功能。
更進一步分析發現，注射入的細胞確實沒有發生轉分化。之後作者引入免疫抑制劑環孢黴素A也驗證了以上結果。將MNCs注射到CCR2或者CX3CR1敲除的小鼠中，對心功能的改善作用則受到抑制。
研究具體機制發現細胞治療或者酵母菌素能夠抑制細胞外基質含量。並且酵母菌素的注射能夠極大的改善心臟的機械力，優於其他方法。體外實驗將分離的CCR2+或者CX3CR1+巨噬細胞與心臟成纖維細胞共培養髮現CCR2+或者CX3CR1+巨噬細胞能夠促進成纖維細胞表達與心臟機械力相關的蛋白的表達（Acta2/αSMA，Lox，Colla2，Ctgf），促進心臟功能恢復。
這一研究表明深入研究目前已有的或者即將進行細胞治療方法的機制或許能夠為找到更好的治療效果提供一臂之力。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1802-2
製版人： 小嫻子
參考文獻
1. Nguyen PK,Rhee JW, Wu JC. Adult Stem Cell Therapy and Heart Failure, 2000 to 2016: ASystematic Review. JAMA cardiology2016; 1(7): 831-841; doi10.1001/jamacardio.2016.2225.
2. Sanganalmath SK, Bolli R. Cell therapy for heart failure:a comprehensive overview of experimental and clinical studies, currentchallenges, and future directions. Circulationresearch 2013; 113(6): 810-834;doi 10.1161/CIRCRESAHA.113.300219.
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