08.26 “重口味”腫瘤療法:糞菌移植

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近年來,微生物測序、生物信息學技術以及對菌群整體觀的理解為揭示覆雜的菌群內在屬性提供了新的直觀證據,使得糞菌移植成為一種新興的治療手段,據美國官方臨床試驗註冊機構網站(www.clinicaltrials.gov)顯示,截至2018年3月底,已有或正在進行的關於糞菌移植的臨床試驗達200多項。

關於糞菌移植

糞菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)主要通過胃鏡、鼻-空腸管、腸鏡、造瘻口、灌腸等將從健康者糞便中提取的糞菌製成膠囊導入患者腸道中,包括整體菌群移植(FMT)和選擇性菌群移植SMT(介於傳統益生菌和整體菌群之間的菌群組成),以此來改善受菌者的腸道菌群。目前,包括艱難梭菌感染、炎症性腸病、糖尿病、癌症、肝硬化和腸腦相關疾病在內的多種疾病都能從FMT治療中獲益。

“重口味”肿瘤疗法:粪菌移植

其實早在四世紀的我國東晉時期,葛洪《肘後備急方》就有用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發熱並瀕臨死亡患者的記載。後來意大利解剖學家在獸醫學中有關於FMT的描述。現代醫學史上,最早關於菌群移植的報道是1958年用於治療偽膜性腸炎,第一例應用FMT治療CDI(難辨梭菌感染性腹瀉)的報道是1983年。

FMT與腫瘤

腫瘤是一種複雜、多樣性疾病,是精準醫學最重要的領域之一。腸道菌群和惡性腫瘤的關係複雜而密切,可以作為生物標記物、診斷工具、治療靶點,是腫瘤精準治療中不可缺少的因素。近年來,越來越多的研究發現,通過糞菌移植重建患者腸道菌群后再行免疫治療、化療和放療可能成為一種重要的腫瘤治療策略。

“重口味”肿瘤疗法:粪菌移植

腸道中特定的細菌物種可影響腫瘤的病理學。例如,某些癌症中特定的細菌丰度增加(例如結腸癌中的具核梭桿菌)並且可能與癌症的預後有關。此外,腸道菌群可直接或間接的影響宿主對於癌症治療的反應。例如,腸道細菌通過調節基因表達和局部黏膜屏障的生理學直接參與抗腫瘤藥物的吸收和代謝。因此,就像免疫治療黑色素瘤的研究一樣,腸道細菌可能調節治療反應,方法就是進行糞菌移植。

腫瘤糞菌療法

FMT與腫瘤免疫療法

“重口味”肿瘤疗法:粪菌移植

《Science》2018開年大作有三篇重磅研究同期發表,就是關於菌群移植和腫瘤免疫療法。文章表示:那些使用過抗生素無法從抗 PD- 1 免疫療法中受益的患者,是由於體內缺乏一種叫Akkermansia muciniphila 的細菌。後研究人員通過糞菌移植的方法成功恢復小鼠模型對免疫療法的應答。另外,其他兩項研究也通過糞菌移植確定了Ruminococcaceae 家族、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及 Enterococcus faecium 等菌群對抗腫瘤免疫反應效果良好。

複發性艱難梭菌(CDI)是腹瀉最常見的一個院感原因,惡性腫瘤患者(尤其是接受化療的)是艱難梭菌感染(CDI)的易感人群,主要是因為化療可能破壞粘液層和腸道屏障的完整性,從而使細菌滲入腸道固有層。

一項研究對23名接受過化療的惡性腫瘤患者使用糞菌移植(FMT)治療複發性CDI,有效率達到了86%,且無嚴重不良反應和感染併發症。原理是易位的細菌可以激活先天免疫系統,啟動局部和系統性的炎症。因此,調節腸道菌群可能為優化個體對癌症治療(化療、放療和免疫治療)的反應以及對毒副作用的易感性提供新的策略。

FMT安全性評估

由於糞菌移植目前仍處於起步階段,其安全問題的確值得注意,不過目前尚未形成共識。

多項研究報告顯示:FMT在包括兒童、老年人和免疫抑制患者等各種人群中的安全性相對可靠。不過據報道也有2例經上消化道進行FMT發生嚴重誤吸的報告。

此外,FMT供體的選擇必須考慮供體的身體狀況。還記得發生在美國馬薩諸塞州梅德福(Medford)“糞便銀行”的事嗎,當時美國Boston網站報道,捐大便者可以日賺40美元(約合人民幣245元),雖然報酬誘人,不過不是隨便就可以捐的,人家的糞菌移植要求十分苛刻,在一定程度上,捐糞比獻血的要求還高——要求“捐糞者“必須同時滿足15項條件,有病毒性肝炎、梅毒、艾滋病等傳染病患者需要剔除;除此之外,還對捐糞者的性生活方式、近6個月是否內服用過抗生素等都做了詳盡的要求和限制表明等。

“重口味”肿瘤疗法:粪菌移植

儘管如此,為減少副作用的發生還需更進一步建立嚴格和通用的供體標準,實現單一的通用供體以及標準的微生物移植規範;此外,還需改善糞菌提取、移植流程,並明確每種適應症所需移植細菌數量,將FMT發展為特定菌群的靶向治療來提高安全性和有效性。

結語

糞菌移植這一領域雖然剛剛起步,不過作為癌症患者的生物標記、診斷工具和治療靶點等方面還是充滿了前景。

未來,營養干預、抗生素選擇、益生菌和益生元或者微生物移植等針對菌群的干預策略都有可能成為癌症精準治療的新手段。


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