18F-FETPET顯像在腦膠質瘤診斷中的臨床應用進展
腦膠質瘤源起於神經外胚層，是最為常見的原發性惡性腫瘤，具有很高的死亡率和致殘率。間變性膠質瘤（WHOⅢ級）患者平均存活時間為2~5年，而膠質母細胞瘤患者僅為15~17個月。
目前，MRI增強掃描顯影以其優異的軟組織對比度、高空間分辨力和多平面重建能力成為臨床診斷腦腫瘤的首選方法，它能夠很好地判斷和識別腫瘤的位置、分化程度和潛在的血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞。然而在某些情況下，如放射治療後的腫瘤由於BBB滲漏所導致的非特異性，使MRI的應用受到制約。此時PET成像輔以特定核素示蹤劑則可以準確反映腫瘤細胞的生理、生化及物質代謝等信息，協助MRI顯像診斷鑑別腫瘤。
目前最常用的PET示蹤劑是18F-FDG，但是18F-FDGPET在診斷鑑別腦腫瘤時具有很大的侷限性：（1）低級別腦膠質瘤與正常腦白質在攝取18F-FDG時差異較小，導致低級別腦膠質瘤的檢出率偏低；（2）18F-FDG在高級別腫瘤中的攝取量要少於或類似於正常灰質；（3）由於18F-FDG的非特異性，不止惡性腫瘤的攝取值高，一些良性病變如炎症等也可出現高攝取值；（4）正常大腦皮質對18F-FDG的高攝取導致劃分腦腫瘤邊界及腫瘤組織浸潤範圍較為困難。這些都限制了18F-FDG在腦腫瘤顯像中的應用。
近年來，氨基酸類放射性示蹤劑不斷髮展，11C-MET在診斷腫瘤和正常組織新陳代謝中展現出很高的臨床價值。但是MET需要11C同位素（半衰期為20.4min），儲存和運輸很不方便，只能在少數擁有迴旋加速器的大型醫院使用，限制了其發展。
相對於11C-MET，18F-FET具有較長的半衰期（109.8min），顯現出更強的實用性和更高的成本效益，為臨床實踐帶來更多的可能性。本文對18F-FETPET在原發性及複發性腦膠質瘤的診斷、鑑別、分級、定位和預後評估方面的重要作用及其臨床應用前景綜述如下。
1.18F-FETPET顯像原理
18F-FET示蹤劑通過L型氨基酸轉運載體1（LAT1）介導，非常適用於腦腫瘤診斷與鑑別。其在腫瘤組織中攝取量較高而在正常腦組織中攝取量相對較低，由此形成了腫瘤與本底之間的高對比度。LAT1在腦膠質瘤內呈明顯高表達，但在正常BBB內卻表達缺乏。這是因為氨基酸類示蹤劑也同時被轉運到正常腦組織中，BBB的破壞與腫瘤內FET攝取量增加並沒有絕對相關性。Hutterer等和Rapp等在無血腦屏障滲漏（BBB leakage）的低級別膠質瘤中同樣檢出了FET示蹤劑。用於腦腫瘤診斷的動態PET掃描影像來自於連續時間間隔內獲取的一系列數據，通常為1~5min/幀，每一幀上的數據都會被單獨進行圖像重建以形成一組圖像。隨後，通過該組圖像得出時間-放射性活動度曲線（time activity curve，TAC）來表徵示蹤劑的攝取情況，並由此來計算達峰時間（time to peak），即從動態數據採集開始到腫瘤攝取FET達到峰值所需的時間。
18F-FET的攝取TAC相比靜態圖像包含了更多的生物學信息，而這些數據將有助於腦膠質瘤分級診斷。另有研究指出，高級別腦膠質瘤在注射18F-FET後10~15min達到攝取量的早期峰值，隨後下降，而低級別腦膠質瘤的FET攝取量值則通常有延遲而且平穩上升。類似現象在原發性和複發性腫瘤中也同時存在。以上情況表明，通過對比18F-FET標準攝取值變化特點，可以區分低級別腦膠質瘤與高級別腦膠質瘤，即腦腫瘤的分級診斷。而其他氨基酸類示蹤劑如MET和FDOPA則不能以此方法來判斷區分腦腫瘤等級。
2.18F-FETPET在腦膠質瘤診斷中的應用進展
以往18F-FETPET通常被用於輔助MRI鑑別診斷腫瘤組織，分割腫瘤組織的範圍，並以此制訂合適的治療計劃。同時其也被用於指導腫瘤活檢，以及監測腦膠質瘤復發或放化療（特別是放射性壞死）後的效果和進展。近幾年來，隨著18F-FETPET研究的不斷深入，其應用已逐步擴展到神經腫瘤學的一些新領域中。早期研究顯示，18F-FETPET在腦膠質瘤（包括原發性和複發性）分級診斷中的準確率均高於90％，而最新的數據顯示其準確率約為80％。以上數據足以證明，18F-FETPET顯像輔助MRI顯像能有效提高無創腦腫瘤鑑別及診斷的準確性。此外，18F-FETPET還在其他方面具有應用價值，包括患者預後的確診分析以及放射外科手術後腫瘤轉移和復發的鑑別等方面。
2.1預估患者生存期
18F-FETPET在對未進行治療的腦膠質瘤患者進行評估預測方面的潛力已初現端倪。將18F-FETPET顯像與取自MRI掃描影像的腫瘤形態學特徵相結合，可用於評估和預測首次診斷出患有低級別腦膠質瘤患者的生存期。其原理是通過對比FET攝取量和觀察T2加權MRI影像來判斷腫瘤是受限性還是擴散性生長，並由此評估患者的生存期。最近有關動態18F-FETPET的研究表明，未經治療的低級別和高級別腦膠質瘤患者在首次診斷時，如果其18FFET攝取的TAC呈下降態勢，則可能預示其不良預後。另外，在對低級別腦膠質瘤患者的隨訪中發現，如果其18F-FET攝取曲線斜率由正轉負，並且18F-FET攝取量呈現上升態勢，則可能預示著腫瘤的惡性進展。
最近，在一項由腫瘤活檢作為指導依據的研究中顯示，18F-FETPET相比傳統MRI在確定腦膠質瘤範圍方面具有更高的準確性和可靠性。因此，已有一些臨床研究將18F-FETPET評估列入腦膠質瘤患者放射治療計劃中，以便在進行放療之前確定目標腫瘤的體積。研究表明，18F-FETPET有助於確定術後殘餘腫瘤體積，因此可作為優化放射治療計劃的有效輔助工具。Suchorska等的研究數據表明，在18F-FETPET顯像引導下，可最大化地輔助患有可切除膠質母細胞瘤的患者進行腫瘤切除治療。然而目前生存期仍是臨床受益的金標準，將來是否能夠依據18F-FETPET觀測到的目標腫瘤體積改變作為臨床受益標準仍有爭議，其有效性也有待證實。
2.3監測放療後效果
18F-FETPET也被用作評估放射性粒子植入治療技術（近距離碘125粒子植入術）成功與否的一種手段。Jansen等通過從18F-FETPET獲取的腫瘤腦比率（tumor to brain ratio，TBR）、18F-FET攝取動力學和代謝活躍部分的腫瘤體積大小等信息來監測近距離碘125粒子植入術的效果。該研究證實，複發性高級別腦膠質瘤患者在接受近距離碘125粒子植入術6個月以後，用18F-FETPET監測術後療效和腫瘤進展的準確率較高。Piroth等通過監測22名膠質母細胞瘤患者在接受放化療後FET攝取值的初期階段變化來評估療效和判斷預後，具有較高的臨床價值。但需要指出的是，動態18F-FETPET對於監測放化療效果和預後評估並沒有突出的優勢，靜態18F-FETPET在這方面有著不錯的效果，而且成本更低。
2.4假性進展神經影像學評估
腦膠質瘤在接受放療或同步放化療後會出現原有增強病灶體積變大或新的增強病灶現象，由於該現象與腫瘤復發極為相似，故臨床上稱之為假性進展。假性進展通常具有早發性，即發生在放療完成後的前12周內，但如果患者採用聯合抗腫瘤藥物替莫唑胺和洛莫司汀放化療法，也可能產生後發性假性進展。隨著放化療方案的不斷更新，尤其是近年來替莫唑胺的應用，腦膠質瘤治療區域內MRI顯示為水腫及增強範圍擴大，而這類影像學改變常常被誤判為腦膠質瘤復發或進展，因而導致治療方案的終止或改變並最終影響治療結果。
根據文獻報道，假性進展在惡性腦膠質瘤患者中的發生率為10％~30％。由此可見，腦膠質瘤放化療術後的假性進展在影像學改變上與腫瘤復發或進展極為相似，僅僅根據MRI增強掃描定義腫瘤的進展不夠全面和準確。由於MRI增強掃描在診斷腦膠質瘤術後進展方面的侷限性，一些新的影像學技術逐漸被應用到對假性進展的鑑別中來。目前18F-FETPET影像已成為鑑別腫瘤真性進展和假性進展的重要方法。由於18F-FET能被腦膠質瘤攝取並反映腫瘤氨基酸的轉運、代謝和蛋白質的合成情況，且在惡性腫瘤中顯示高攝取，而在正常腦組織中為低攝取，故18F-FETPET可更真實準確地顯示腦膠質瘤範圍。近期一項研究表明，患者在經過標準放化療術後，與常規MRI顯像相比，18F-FETPET在區分腦膠質瘤患者假性進展和腫瘤進展的特異性和敏感性均超過90%。這表明，該技術可有效協助診斷惡性腦膠質瘤放療後的假性進展。
3.18F-FETPET診斷腦膠質瘤的優點及缺點
目前，鑑別高級別與低級別腦膠質瘤的“金標準”是組織病理學診斷，但由於其受限於術後採樣，故無法在術前作出指導性判斷。臨床上對腦膠質瘤進行術前鑑別最常採用MRI平掃和增強掃描，但由於其以增強後瘤灶的強化程度作為判斷依據，因此診斷結果具有片面性和侷限性，無法準確反映腫瘤的生物學行為，容易導致診斷失誤。儘管18F-FDGPET的顱內腫瘤顯像效果良好，但受其特異性的阻礙，最終無法發揮更大的作用。而18F-FET作為氨基酸類PET顯像劑，主要依靠氨基酸轉運在各種腫瘤的惡性轉化中的增加來鑑別診斷腫瘤狀況。18F-FET在低級別和高級別膠質母細胞瘤中均顯示活性，且不依賴於BBB破壞的特點，使其不論腫瘤惡性程度高低均可檢出，尤其對於分化較好的腦腫瘤具有很高的檢出率。
18F-FETPET用於對比正常腦組織與腫瘤病灶效果明顯，邊界清晰，範圍明確。此外，程欣等研究表明，18F-FETPET在瞭解腺瘤內細胞的分佈狀態或伸入腦內大腺瘤的邊界方面具有明顯優勢。當然18F-FETPET也存在不足之處，其通過腎臟代謝清除較慢，因此放射性示蹤劑在患者血液中停留較久，可能導致示蹤劑攝取的非特異性。例如，18F-FETPET信號在畸形的血管和硬腦膜靜脈竇中會增強，這大大增加了鑑別位於硬腦膜竇部位周圍血管和腫瘤的難度。目前PET掃描能夠達到的最小分辨力為4~6mm，而MRI平掃則約為2mm，因此18F-FETPET掃描對於較小腫瘤病變的檢出率不高。此時藉助空間分辨力更高的增強MRI影像與18F-FETPET影像配準能夠有效提升診斷準確性與可靠性。
4.總結與展望
18F-FET是目前腦腫瘤PET顯像中最有前景的氨基酸示蹤劑，不僅具有較長的半衰期，而且高級別和低級別腦膠質瘤對其在攝取動力學上具有明顯差異性。越來越多的研究表明，使用18F-FETPET顯像腦膠質瘤具有明顯優勢。不僅如此，18F-FETPET在預估患者生存期、輔助制訂患者放射治療計劃、監測患者放療後的效果以及預後評估等方面有著廣闊的應用前景。在此基礎上結合先進的結構影像學技術，如MRI波譜分析、MRI灌注和彌散加權成像，可有效提高腦膠質瘤的診斷、定位、鑑別、分級和預後評估的準確性及治療的精準性。
隨著核醫學技術的不斷髮展,越來越多的正電子示蹤劑，如MET、FDOPA、FDG等投入臨床應用，在反映腦腫瘤物質代謝、細胞增殖、腫瘤活躍性等諸多方面提供了極高價值的信息。相比於單一示蹤劑顯像，多種示蹤劑聯合顯像能夠揚長避短，提高腦腫瘤的診斷與分級的準確性和可靠性。此外，新一代分子影像學儀器PET/MRI投入臨床使用和PET顯像與MRI圖像融合技術的不斷髮展，必將推動神經腫瘤核醫學診斷水平的不斷提高。
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