今天是第1372期日報，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：胃癌，菌群，代謝組，Hp根除術，幹細胞，TP53，MDSC，cfDNA。
港中大團隊：胃部菌群與胃癌發生的關係
Gut——[IF:17.943]
① 587名幽門螺桿菌（H. pylori）陽性患者，分別接受H. pylori根除或安慰劑；② 根除1年後胃部菌群互作減少，安慰劑組基本不變；③ 根除H. pylori後的胃炎患者，魯氏不動桿菌和咽峽炎鏈球菌等增高， Roseburia菌屬和鞘氨醇單胞菌屬等減少；④ 口腔中消化鏈球菌屬和鏈球菌屬等細菌，與胃萎縮（GA）和腸上皮化生(IM)的發生和持久性相關；⑤ 根除H. pylori後GA患者F. praustznii減少，IM患者氨基酸和肌醇磷酸代謝增加、葉酸合成和NOD樣受體信號減少。
【主編評語】
感染幽門螺旋桿菌的個體中，只有不到3%會發展為胃癌，約20%的慢性胃炎患者為幽門螺旋桿菌陰性，其他微生物可能引起胃炎症和胃癌發生。Gut近期發表來自香港中文大學文章，對接受根除幽門螺旋桿菌治療的患者與接受安慰劑治療的患者進行了為期一年的回顧性研究，發現根除幽門螺旋桿菌後，胃部其它微生物與胃炎症、胃萎縮和胃黏膜的腸上皮化生（即胃粘膜中出現類似小腸或大腸粘膜的上皮細胞，可能促進癌變）相關。本研究結果提示，在沒有幽門螺旋桿菌的情況下，胃微生物在胃癌前期病變的發展和持續過程中具有潛在作用，這或可作為預防胃癌發生的治療靶點。（@nana）
【原文信息】
Gastric microbes associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year after Helicobacter pylori eradication
01-23, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319826
胃癌切除後，腸道菌群和代謝組發生了哪些變化？
Gut——[IF:17.943]
① 從胃切除術後患者糞便標本中發現口腔微生物、需氧菌和兼性厭氧菌數量增多等微生物群落結構變化，或與胃癌患者消化道重建有關；② 胃切除術改變了微生物功能特徵，如營養物質運輸和有機化合物生物合成，或與胃切除後代謝改變有關；③ 胃切除術後患者體內代謝物發生變化，如兩組間的基因毒性脫氧膽酸和支鏈氨基酸等膽汁酸含量存在差異；④ 部分結直腸癌相關菌在胃切除術後患者中表現出相似模式：如具核梭桿菌在全胃切除術後患者中明顯富集。
【主編評語】
研究表明，腸道微生物群可影響手術後的結果（包括胃切除術）。最新發表在Gut上的文章研究了胃癌患者胃切除術對腸道微生物組和代謝組的影響，以及它與胃切除後情況的關係。該研究對有胃癌切除史的參與者（n=50）糞便樣本進行獵槍宏基因組測序和毛細管電泳飛行時間質譜代謝組學分析，並與對照組（n=56）進行比較。胃切除術後，在患者糞便標本中發現微生物群落結構變化。此外，術後患者微生物功能特徵及體內代謝物均發生變化。（@Lexi）
【原文信息】
Influence of gastrectomy for gastric cancer treatment on faecal microbiome and metabolome profiles
01-16, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319188
NEJM：根除幽門螺桿菌降低胃癌風險
New England Journal of Medicine——[IF:70.67]
① 納入1676名患有幽門螺桿菌感染的胃癌患者一級親屬，832名接受幽門螺桿菌（H. pylori）根除治療，844名為安慰劑組；② 在9.2年中位隨訪期間，治療組和安慰劑組分別有10人（1.2%）和23人（2.7%）發生胃癌，危險比0.45；③ 治療組發生胃癌的10例患者中，5例具有持續性H. pylori感染；④ 根除H. pylori感染的608人中，5人（0.8%）發生胃癌，持續性感染的979人中，28人（2.9%）發生胃癌，危險比0.27；⑤ 不良事件輕微，在治療組中比安慰劑組更常見。
【主編評語】
幽門螺桿菌（H. pylori）感染和胃癌家族史是胃癌的主要危險因素，根除H. pylori的治療是否能降低一級親屬中有胃癌家族史的人患胃癌的風險尚不清楚。最近發表在New England Journal of Medicine的研究納入1676名患有幽門螺桿菌感染的胃癌患者一級親屬，接受H. pylori根除治療或安慰劑。該研究發現，在一級親屬有胃癌家族史的H. pylori感染者中，根除H. pylori治療降低了胃癌的風險。（@Lexi）
【原文信息】
Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment
01-30, doi: 10.1056/NEJMoa1909666
Nature：發現人胃癌來源幹細胞標誌物
Nature——[IF:43.07]
① 分析小鼠胃腸道LGR5+幽門幹細胞轉錄組，發現該細胞群體高表達膜水通道蛋白AQP5；② 譜系示蹤實驗表明LGR5+細胞具有自我更新能力和多能性，表達GIF等胃譜系標記物，是有效富集小鼠幽門幹細胞的標記物；③ AQP5也可作為從人胃上皮細胞中分離富集內源性幹細胞的標記物；④ 小鼠活體實驗表明幽門幹細胞是WNT驅動的侵入性胃癌來源，且離體AQP5+腫瘤細胞具有幹細胞潛能；⑤ AQP5常在原發型腸道/瀰漫型胃癌及其轉移灶中表達。
【主編評語】
LGR5可標記小鼠幽門胃腺基地常駐成熟上皮幹細胞。但由於在人類中缺乏幫助上皮幹細胞分離和鑑定的表面標誌物，其在人類中對應的幹細胞群體尚不可知。在小鼠腸癌模型中，LGR5+腸幹細胞是WNT通路過度激活後的主要癌症來源。然而，幽門LGR5+幹細胞在WNT通路失調（人胃癌中較常見）後對胃癌的作用尚不清楚。最新發表在Nature的研究利用LGR5+幹細胞群在小鼠胃腸道內的相對錶達識別出膜水通道蛋白AQP5，並對其功能進行驗證，將其鑑定為小鼠和人類成熟幽門幹細胞標記物。新發現的標記物可用於分離和表徵人胃幹細胞，破譯胃癌的早期形成。（@Lexi）
【原文信息】
AQP5 enriches for stem cells and cancer origins in the distal stomach
02-05, doi: 10.1038/s41586-020-1973-x
Nature子刊：揭秘易癌變的胃鱗狀-柱狀連接上皮細胞
Nature Communications——[IF:11.878]
① 很多器官系統中，兩種上皮細胞之間的連接區是癌症易發區；② 胃鱗狀-柱狀連接（SCJ）上皮中抑癌基因Trp53和Rb1失活導致轉移性低分化腫瘤，與人胃食管癌相似；③ SCJ細胞含有大量高度增殖未成熟的Lgr-CD45+細胞，這些細胞易於轉化，形成早期異常病變，並佔所有癌變細胞的30%；④ CD44配體骨橋蛋白（OPN）在SCJ腺上皮優先表達，促進其類器官形成和轉化；⑤ OPN和CD44的過表達與胃食管癌的預後較差相關，OPN-CD44通路或具有臨床篩查和靶向意義。
【主編評語】
在許多器官系統中，兩種上皮細胞交界處的區域被認為是癌症易發部位。然而，擇優惡性轉化的機制在交界區仍未充分闡明。最新發表在Nature Communications的研究發現胃鱗狀-柱狀連接（SCJ）上皮含有大量高度增殖且未成熟的Lgr-CD45+細胞，這些細胞易於轉化、形成早期異常病變。此外還發現CD44配體骨橋蛋白（OPN）在SCJ腺上皮細胞優先表達，促進其類器官形成和轉化，OPN和CD44的過表達與胃食管癌的預後較差相關。該研究支持檢測並靶向活化的OPN-CD44通路或將具有直接臨床意義。（@Lexi）
【原文信息】
Gastric squamous-columnar junction contains a large pool of cancer-prone immature osteopontin responsive Lgr5−CD44+ cells
01-03, doi: 10.1038/s41467-019-13847-2
Nature子刊：早期TP53改變與環境因素共同促進胃癌前病變
Nature Genetics——[IF:25.455]
① 綜合早期基因改變和疾病相關環境因素，構建出一種整合性小鼠模型對胃癌前病變進行研究；② 胃細胞中Trp53缺失導致其具有選擇性優勢，在飲食致癌物暴露的環境中促進發育異常；③ 對發育異常病變灶進行類器官培養和分析，發現胃癌前病變中p53失活可上調Cdkn2a等細胞週期調節因子，進而抑制疾病進展；④ 發育異常胃類器官同時缺失Cdkn2a和Trp53可加快腫瘤進展，但同時誘導複製應激，增加其對DNA損傷反應抑制劑的易感性。
【主編評語】
最新發表在Nature Genetics的研究綜合早期基因改變和疾病相關環境因素，構建出一種整合性小鼠模型對胃癌前病變進行研究。該研究發現胃細胞中Trp53缺失導致其具有選擇性優勢，在飲食致癌物暴露的環境中促進發育異常。而對發育異常病變灶進行類器官培養和分析發現，p53失活後，細胞通過上調Cdkn2a等細胞週期調節因子從而抑制疾病進展。該研究證實了整合基因組異常和疾病相關環境暴露的小鼠模型的實用性，並強調了基因-環境相互作用在形成癌前狀態中的重要性。（@Lexi）
【原文信息】
Early TP53 alterations engage environmental exposures to promote gastric premalignancy in an integrative mouse model
02-05, doi: 10.1038/s41588-019-0574-9
胃髓樣來源抑制細胞如何誘導胃癌？
Gut——[IF:17.943]
① MicroRNA分析發現胃SLFN4+細胞中MiR130b含量增加；② MiR130b可與SLFN12L共定位，在胃癌中，SLFN12L與人SLFN4同源；③ MiR130b參與SLFN4+細胞所表現出的T-細胞抑制表型，且促進幽門螺桿菌誘導的解痙性多肽表達上皮化生（SPEM）；④ MiR130b類似物處理人胃類器官可促進胃上皮細胞增殖，也可促進異種移植瘤的形成；⑤ MiR130b靶向去泛素化酶圓柱瘤蛋白（Cyld）從而誘導NFκB活化。
【主編評語】
髓樣分化因子Schlafen4 （Slfn4）是在幽門螺桿菌誘導的解痙性多肽表達上皮化生（SPEM）中胃髓樣來源抑制細胞（MDSCs）一個子集的標誌物。最新發表在Gut的研究旨在鑑定Slfn4+ MDSCs表達的基因產物，並確定其如何促進SPEM。該研究發現Schlafen4+ MDSCs來源的MiR130b可刺激上皮細胞增殖且與胃癌前變化相關。機制上，MiR130b靶向去泛素化酶圓柱瘤蛋白（Cyld）從而誘導NFκb活化。（@Lexi）
【原文信息】
MiR130b from Schlafen4+ MDSCs stimulates epithelial proliferation and correlates with preneoplastic changes prior to gastric cancer
01-24, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318817
Nature子刊：遊離DNA預測胃癌殘餘疾病
Nature Communications——[IF:11.878]
① 通過對來自同一患者的匹配遊離DNA （cfDNA）和白細胞的超敏靶向測序分析來確定循環腫瘤源DNA（ctDNA） 的改變；② 將該方法用於分析CRITICS臨床試驗患者樣本，即一項可手術的胃癌患者圍手術期治療III期隨機對照臨床試驗；③ 術前ctDNA是病理反應的生物標誌物，微小殘留病灶（MRD）可預測術後生存結果；④ 過濾了匹配的白細胞改變後，ctDNA的存在預測了那些有資格接受多模式治療的患者在術前和術後9周內的復發情況。
【主編評語】
液體活組織檢查為檢測手術後遊離DNA（cfDNA）中的殘留疾病提供了新的機會，但可能會與克隆造血引起的改變混淆。最新發表在Nature Communications的研究使用超敏靶向測序，分析來自同一患者的白細胞和匹配遊離DNA （cfDNA）來確定循環腫瘤源DNA（ctDNA） 的改變，並將該方法用於一項可手術的胃癌患者圍手術期治療III期隨機對照試驗CRITICS。該研究發現過濾了匹配的白細胞改變後，ctDNA的存在預測了那些有資格接受多模式治療的患者在術前和術後9周內的復發情況。這些分析為區分ctDNA與其他cfDNA改變提供了一種簡便的方法，並強調了ctDNA作為患者預後的預測生物標誌物在胃癌患者圍手術期癌症治療和手術切除中的作用。（@Lexi）
【原文信息】
White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer
01-27, doi: 10.1038/s41467-020-14310-3
胃癌將在15年後成為罕見病？
Gut——[IF:17.943]
① 大多數國家總體胃癌發病率預計在未來將繼續下降；② 包括日本這樣的高發病率國家（年齡標準化的發病率（ASR/100000）5.1/ 2010年 vs ASR 4.6/ 2035年），以及澳大利亞這樣的低發病率國家（ASR 5.1/ 2010年 vs ASR 4.6/ 2035年）；③ 至2035年，預計將在16個國家低於罕見病閾值（定義為6人/10萬人/年）；④ 但新確診病例數仍然很高，且預計將繼續增長；⑤ 相比之下，不管在高風險還是低風險人群中，年輕群體（年齡低於50歲）的發病率在增加。
【主編評語】
胃癌的發病率在全球範圍內持續下降，在某些人群中已達到接近可將其定義為一種罕見疾病的水平。為了在更大的範圍內探索這一問題，最新發表在Gut的研究利用長期的基於人口的數據預測了34個國家未來的胃癌負擔。結果表明，雖然胃癌在越來越多的國家被預測為一種罕見的疾病，但在一些地區發病率仍然很高，年輕一代的風險也在增加。越來越多的確診病例表明胃癌仍然是全球範圍內公共衛生的一大挑戰。（@Lexi）
【原文信息】
Is gastric cancer becoming a rare disease? A global assessment of predicted incidence trends to 2035
01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320234
感謝本期日報的創作者：王文東，Lexi，愛的抉擇
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