新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情爆發以來，確診人數已超5萬，而治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥目前空白，因此，研製適用新型冠狀病毒肺炎的藥物成為重要攻關方向。

為此，中科院文獻情報中心啟動了新型冠狀病毒臨床試驗涉及的化學藥物的情報研究工作，梳理分析了目前臨床試驗中涉及的藥物，分析了其中八種化學藥物相關的國內外專利佈局情況和麵臨的專利壁壘，並就我國抗新型冠狀病毒化學藥物的專利佈局和研發工作提出建議，以期為我國藥物研發攻關提供支撐和啟發。

本次針對八種化學藥物：氯喹、蘆可替尼、達蘆那韋、克力芝、阿比多爾、羥氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋開展分析。

本文是系列報告的第四篇——克力芝：新型冠狀病毒肺炎臨床試驗藥物相關專利分析。檢索日期截止到2020年2月6日，採用Cortellis數據庫和Incopat數據庫。

克力芝

洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir and Ritonavir，又名克力芝，Kaletra），根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》，新型冠狀病毒的抗病毒治療方案中指出“可試用洛匹那韋/利托那韋”。

方案中提到的“洛匹那韋/利托那韋”是指洛匹那韋（Lopinavir）與利托那韋（Ritonavir）的複方製劑，即克力芝（Kaletra），是美國生物製藥公司艾伯維研發的一種抗艾滋病藥物，適用於與其它抗反轉錄病毒藥物聯合用藥，治療成人和2歲以上兒童的人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。

雖然2020年1月24日，上海疾控方面已確認克力芝對武漢發生的新冠肺炎有效，但其在治療新冠肺炎上的具體效果仍有待進一步研究驗證。

1. 專利佈局趨勢分析

圖 1 洛匹那韋/利托那韋（克力芝）全球專利申請趨勢

截至檢索日，共檢索到洛匹那韋/利托那韋相關專利37項。首件專利申請於1989年，是雅培公司（2013年,艾伯維從雅培公司中拆分出來獨立上市）申請的“逆轉錄病毒蛋白酶抑制化合物”專利，該專利在日本、美國、韓國、希臘、巴西等全球31個國家和地區均提交了專利申請，屬於洛匹那韋/利托那韋製劑的基礎發明。

隨後，雅培公司對藥物不斷研發改進並進行專利佈局。直到2001年，該藥物的專利申請機構出現一家新機構——巴斯夫公司，其申請了專利“自乳化製劑的活性物質製劑和用途”，該專利發明了一種基於活性成分組分和具有脂質組分和粘合劑組分的製劑基質的自乳化製劑，並提供了製備方法，是該藥物的一種製備劑型相關專利。該藥物最新一件專利申請是印度的熙德隆製藥公司(Hetero Labs Limited)，該專利涉及洛匹那韋和利托那韋的藥物膠囊組合物及其製備方法。

圖2 洛匹那韋/利托那韋逐年專利技術佈局方向

2. 逐年專利技術佈局方向分析

洛匹那韋/利托那韋藥物專利佈局的技術方向的變化趨勢為：2000年前以化合物和組合物為主，2000年後主要為藥物製劑發明，還包括一些新組合物和用途專利。

藥物的基礎專利是1989年申請的“逆轉錄病毒蛋白酶抑制化合物”專利。隨後通過若干次的延續申請對基礎專利進行補充完善，典型的包括1992年申請的WOUS92002120和1996年申請的WOUS96020440，專利名稱皆為“逆轉錄病毒蛋白酶抑制化合物”。

隨著藥物技術的不斷研發，圍繞基礎專利，一系列外圍專利和用途專利被申請。藥物外圍專利方面，如1999年申請的利托那韋新晶型專利（US09356736，藥物的多晶型物），2001年申請的洛匹那韋新晶型專利（WOUS01009112，藥物晶體），2005年申請的藥物前藥專利（WOUS05023047，HIV蛋白酶抑制劑的前藥）；用途專利方面，如1996年申請的改善藥物藥代動力學的專利（利托那韋在改善由細胞色素P450引起代謝的藥物的藥代動力學中的用途，WOUS96011015），2007年申請的腸易激綜合徵和其它胃腸疾病治療用途專利（US10587450，治療胃腸疾病的方法和組合物），2010年申請的野生型和突變型HCV株引起的丙型肝炎感染治療用途專利（US12885917，用於抗病毒治療的2’-氟取代的CARBA-核苷類似物）。

圖 3 洛匹那韋/利托那韋各國專利技術佈局方向

3. 各國專利技術佈局方向分析

美國是洛匹那韋/利托那韋藥物相關專利的主要佈局國，佈局技術方向涉及化合物、組合物、晶型、製劑、製備方法和用途的所有方面，其次是德國和印度，德國圍繞製劑技術佈局2項專利，印度圍繞組合物和製劑各佈局1項技術。目前，尚未檢索到中國公司或科研機構在該藥物上的專利佈局。各技術方向詳細專利技術清單如下。

表1 洛匹那韋/利托那韋藥物化合物專利

表2 洛匹那韋/利托那韋藥物組合物專利

表 3 洛匹那韋/利托那韋藥物晶型專利

表 4 洛匹那韋/利托那韋藥物製劑專利

表 5 洛匹那韋/利托那韋藥物製備方法專利

表 6 洛匹那韋/利托那韋藥物用途專利

4. 專利申請人分析

美國艾伯維公司及其拆分前母公司雅培是洛匹那韋/利托那韋的主要申請人，合計申請27項。其次是日本的富士公司和美國吉利德公司，富士公司申請的專利均是圍繞口腔速崩片，屬於該藥物的劑型發明。吉利德公司申請的專利圍繞洛匹那韋或其藥學上可接受的鹽、治療黃病毒科病毒感染（尤其是由HCV的野生型和突變株引起的丙型肝炎感染）的組合物。目前，尚未檢索到中國公司或科研機構在該藥物上的專利申請。

表7 洛匹那韋/利托那韋全球（克力芝）主要申請人

5. 結論

本文通過對“洛匹那韋/利托那韋”藥物相關專利的分析發現，美國艾伯維公司及其拆分前母公司雅培是洛匹那韋/利托那韋的主要持有者，該公司的專利佈局涉及該藥物的化合物、組合物、晶型、製備方法、劑型和用途等多個方向，建立了較為明顯的技術優勢。相比之下，我國目前尚未佈局與該藥物有關的專利，面臨較強的專利壁壘。

供稿：中科院知識產權運營管理中心

中科院知識產權信息服務中心

呂璐成、鄭麗麗、趙亞娟

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