新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情爆發以來，確診人數已超5萬，而治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥目前空白，因此，研製適用新型冠狀病毒肺炎的藥物成為重要攻關方向。
為此，中科院文獻情報中心啟動了新型冠狀病毒臨床試驗涉及的化學藥物的情報研究工作，梳理分析了目前臨床試驗中涉及的藥物，分析了其中八種化學藥物相關的國內外專利佈局情況和麵臨的專利壁壘，並就我國抗新型冠狀病毒化學藥物的專利佈局和研發工作提出建議，以期為我國藥物研發攻關提供支撐和啟發。
本次針對八種化學藥物：氯喹、蘆可替尼、達蘆那韋、克力芝、阿比多爾、羥氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋開展分析。
本文是系列報告的第三篇——達蘆那韋：新型冠狀病毒肺炎臨床試驗藥物相關專利分析。檢索日期截止到2020年2月6日，採用Cortellis數據庫和Incopat數據庫。
達蘆那韋
達蘆那韋(darunavir) 化學名為[( 1R,5S,6R) -2,8-二氧雙環[3.3.0-癸烷-6-基-N-[( 2S,3R) -4-[( 4-氨基苯基) 磺酰基-( 2-甲基丙基) 氨基]-3-羥基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯。
達蘆那韋是由強生公司的子公司愛爾蘭的泰博特克藥品公司（Tibotec）開發的一種新的蛋白酶抑制劑，是治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的第二代蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。已在美國、歐盟及其他國家和地區上市，商品名為Prezista。
早在1993年，輝瑞公司旗下的GD SEARLE公司就申請了專利DE122007000045I2，公開了達蘆那韋的結構式和製備方法。此後印度西普拉公司的美國專利US6248775及其同族專利EP0715618等也公開了達蘆那韋及其製備方法。WO99/067417、WO99/067254、WO2005/063770及WO2010/023322進一步公開了達蘆那韋的製備方法。WO03/106461公開了多個達蘆那韋的溶劑合物假多晶型及其製備方法，包括達蘆那韋水合物、達蘆那韋乙醇合物、達蘆那韋丙酮合物等。
圖1 達蘆那韋相關專利申請趨勢
上圖給出了達蘆那韋在國內外的申請趨勢，全球在達蘆那韋藥物德專利申請高潮在2007-2014年，2007年的專利申請重點集中在化合物和用途上，2007-2014年的專利申請涵蓋了製劑、晶型、製備工藝和組合物，2014年之後，專利佈局的重點在於組合物和製備工藝。
2018年7月，強生公司在華製藥子公司西安楊森製藥有限公司宣佈，我國國家藥品監督管理局正式批准其藥物普澤力（達蘆那韋考比司他片）與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染成年患者，其中包括：抗逆轉錄病毒藥物初治成年患者，以及未出現達蘆那韋耐藥相關突變的既往接受抗逆轉錄病毒藥物治療的成年患者。然而筆者檢索發現，西安楊森製藥有限公司在達蘆那韋領域並沒有專利申請。
申請人分析。愛爾蘭、美國和印度的大型醫藥公司針對達蘆那韋布局了大量的專利。我國的九洲藥業股份有限公司和濱州醫學院也佈局了一定數量的專利。
圖2 達蘆那韋相關專利全球主要申請人
愛爾蘭楊森科學公司重點佈局了達蘆那韋的製劑和組合物，申請量最高。吉利德公司則重點關注活性組合物的改進、組合物製劑和晶型改進，愛爾蘭的泰博特克藥品公司在製劑改進方面申請了較多專利。印度四家公司的專利申請集中在組合物改進、製備工藝和晶型改進上。其中的楊森愛爾蘭科學和泰博特克藥品公司都是強生旗下控股或部分持股的公司。我國的浙江九州藥業股份有限公司和濱州醫學院也佈局了一定的專利申請。
圖3 達蘆那韋重點申請人專利佈局
我國的浙江九洲藥業股份有限公司是一家醫藥原料藥及中間體研發商，其針對達蘆那韋布局了較多(7項)的專利，專利如下表1所示。
表1 浙江九州藥業股份有限公司達蘆那韋專利申請
從2011年開始，浙江九州藥業股份有限公司針對達蘆那韋德晶型、中間體和製劑都進行了專利佈局。其業務涉及中樞神經類、抗感染類、非甾體類、降糖類、心血管類等治療領域，抗病毒藥物中間體主要包括Navir中間體和Atazanavir中間體。可見，達蘆那韋及其中間體並非浙江九洲藥業股份有限公司的規模化產品。
綜上可知，在我國有蘆達那韋生產能力的西安楊森製藥有限公司並不具備獨立知識產權，其母公司強生公司下屬的愛爾蘭泰博特克藥品公司公司則針對製劑進行了重點專利佈局，愛爾蘭楊森科學公司對於蘆達那韋的製劑和組合物、美國吉利德公司針對活性組合物的改進、組合物製劑和晶型改進也分別申請了專利。我國的浙江九洲藥業股份有限公司針對達蘆那韋的專利申請重點在於晶型、中間體和晶型，授權數量較少，濱州醫學院的專利申請均為用途專利。整體而言，國外公司的專利佈局較為全面，對我國達蘆那韋的生產形成了較高的專利壁壘。
供稿：中科院知識產權運營管理中心
中科院知識產權信息服務中心
鄭麗麗、趙亞娟
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