之前，我們已經編譯併發布了新一期 Nature Outlook中以下 2 期內容：
（1）“人腸道微生物組研究概況”、“腸道微生物組的重點研究”、“尋找健康微生物組”： ？
（2）“微生物抗癌”、“細菌藥片能治療自身免疫性疾病嗎？”、“腸道菌群與自閉症相關嗎？”：
今天，我們關注如何利用腸道微生物治療疾病，主要包括微生物如何影響藥效和如何利用微生物進行治療兩方面，具體為以下 5 部分的內容：
“藥物與微生物的複雜關係”、“Michael Fischbach：追蹤微生物中的小分子”、“豐富的數據集可能會終結昂貴的藥物研發”、“利用微生物對付疾病”、“飲食應該是工具而非治療手段”。
藥物與微生物的複雜關係
某些人腸道里的微生物會阻礙降膽固醇的藥物發揮作用，Sony Tuteja 希望能夠研究清這背後的機制並找到解決辦法。
他汀類藥物有時可以有效降低血液裡的低密度脂蛋白（LDL）含量，LDL 是一種“有害的”膽固醇，會增加心臟病和中風的風險。但他汀類藥物降 LDL 的效果因人而異，在很多人身上效果不大，在有些人身上甚至根本沒有效果。
在 2016 年的一項研究中，接受瑞舒伐他汀治療的患者中，46%患者的 LDL 水平下降了超過 50%，43%的患者下降了不到 50%，11%的患者沒有下降，其中甚至還有 LDL 水平上升的1。
這種用藥效果差異的原因尚不明瞭，但費城賓夕法尼亞大學的藥物遺傳學家Tuteja 認為，這種差異可能與腸道中數百種微生物有關。可能是由於藥物造成腸道菌群失去平衡，從而改變了膽固醇代謝，或者是某些微生物使藥效變差。
或者，Tuteja 說：“這可能是雙向的——微生物組影響藥物，而藥物也影響微生物組”。
她在一項臨床試驗中提出的假設是，他汀類藥物可以促進產膽汁酸鹽水解酶的腸道微生物生長，從而降低血液中的 LDL。肝臟從膽固醇中提取膽汁酸鹽，因此當膽汁酸被微生物分解時，肝臟需要從血液中獲取更多的膽固醇，從而降低了血液中 LDL 水平。
每個人腸道菌群結構都不相同，如果某些人腸道內產膽汁酸鹽水解酶的微生物數量不像其他人那麼多，那就可以解釋為什麼他汀類藥物在某些人身上並沒有那麼有效。
另一個假設是，當他汀類藥物降低 LDL 水平時，腸道內的環境對某些微生物更為有利，而對其他微生物則不那麼有利。
在 Tuteja 的試驗中，大約 50 名志願者將服用瑞舒伐他汀 8 周。然後，她會比較服藥的人和服用安慰劑的人腸道中微生物的種類與數量，看看藥物是否改變了腸道微生物組的組成。
Tuteja 和她的研究團隊還要比較微生物的分佈、血液和糞便中膽汁酸的含量以及血液中 LDL 水平，以判斷開始治療時患者的微生物組的組成是否能預測他汀類藥物的療效。
現在越來越多的研究人員都專注於腸道微生物在藥物代謝中的作用，以及探究微生物組是否能夠解釋人們對藥物反應的差異，Tuteja 正是他們中的一員。各種各樣的藥物都可能會改變微生物種類之間的平衡，擾亂消化系統，或引起其他問題。
腸道微生物產生一系列酶和代謝產物，這些酶和代謝產物可能通過化學方法改變眾多的藥物，如精神藥物和癌症治療藥物，使它們變得不那麼有效或導致更多的副作用。
瞭解微生物和藥物之間的相互作用可能會產生新的治療方法，或改變現有藥物的處方。例如，醫生可能可以根據腸道菌群預測一個人對某種藥物的反應，並相應地改變此人的處方。改變飲食或使用抗生素也可能被用來改變腸道菌群結構，使人們更容易接受藥物，發揮藥效。
愛爾蘭科克大學 APC 微生物組研究所的精神病醫生 Ted Dinan 認為，腸道微生物組本身應該被視為一個獨立的虛擬器官。
他說，這對藥物代謝至關重要，“幾年後，美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局都不會輕易批准任何藥物，除非這種藥物對虛擬器官（腸道微生物組）的影響已經被研究過了”。
愛爾蘭微生物組研究所的另一位研究員 Niall Hyland 獲得了 10 萬歐元（11萬美元）的全球腸道健康基金，該基金由 Nature Research（Nature出版社旗下的 Springer Nature）和位於東京的益生菌公司 Yakult 提供。
息息相關
藥物和微生物之間有著不可否認的相互作用。2018 年，研究人員對 1000 多種藥物進行了篩選，針對不同的條件，這些藥物會對人類腸道中的 40 種微生物不利。他們發現，這些藥物中有近四分之一具有抗生素作用，儘管沒有一種是作為抗生素出售的2。而在 2019 年，另一個研究團隊發現，在 271 種與腸道微生物共同培養的藥物中，176 種被微生物代謝後，藥物水平下降超過 20%3。
Dinan 和他的同事們正在研究微生物組在心理健康中扮演什麼角色，包括它是否與精神藥物存在相互作用。有證據表明，腸道微生物多樣性低與精神分裂症等精神健康狀況有關。
愛爾蘭微生物組研究所的研究人員表明，用抗生素清除大鼠腸道內的微生物，然後給大鼠移植抑鬱症患者的腸道微生物，實際上是有可能把情緒障礙移植到大鼠身上的4。
Dinan 說：“當它們接受抑鬱症患者的腸道微生物移植手術時，它們的行為發生了顯著的改變。這有力地表明瞭微生物組可以影響心理健康。”
這一發現可能對糞菌移植的實踐有所啟示，糞菌移植是一種新興的胃腸道疾病治療方法，比如可以用於腸易激綜合徵的治療。目前，供體的糞便要檢測是否有傳染感染疾病的風險，比如丙型肝炎。
“因為我們的研究，” Dinan 說，“我相信他們也應該檢測供體的精神狀況。”
研究人員還發現，一些微生物可以合成神經遞質，如多巴胺或乙酰膽鹼，以及前體化學物質如色氨酸，色氨酸可以參與合成情緒調節化學物質 5-羥色胺。
“我們現在知道某些好的微生物，比如雙歧桿菌能夠合成色氨酸。” Dinan 說。但色氨酸也存在於火雞等食物中，目前還不知道進入大腦的色氨酸有多少來自飲食，有多少是由微生物產生的。
靈心慧性
隨著醫生了解得越來越多，他們在開精神藥物的處方時可能會考慮到患者特殊的微生物菌群結構。兩種腸道微生物，糞腸球菌（Enterococcus faecalis）和蛋清腸球菌（Eggerthelalenta），能代謝用於治療帕金森病的藥物左旋多巴5。
科學家們早就知道體內有一種酶可以分解藥物，並會減少藥物進入大腦的劑量。通常，醫生會在開左旋多巴的同時，再開一種藥來部分抵消藥物的分解，但目前還沒有考慮到微生物對藥物的分解。
然而，研究人員已經發現了一種分子，可以抑制糞腸球菌的活性。加州大學舊金山分校的微生物學家 Peter Turnbaugh 參與了這項研究，他說：“如果有公司或有人對這項研究感興趣，就有可能可以轉化這些數據，進入臨床應用。”。
Turnbaugh 說，微生物代謝會影響藥物作用的觀點並不新鮮。2013 年，他和他的同事在蛋清腸球菌中發現了一對基因，使其能夠消化分解心臟病藥物地高辛6。
但是，當他們用精氨酸飼餵小鼠時，地高辛的水平仍然很高。研究人員不知道為什麼會這樣，但這意味著給予精氨酸可以保護地高辛不被分解。
有跡象表明，微生物可能是導致人們對類風溼關節炎藥物甲氨蝶呤反應差異的原因。“近一個世紀以來，我們都知道微生物組對藥物有很重要的作用，但人們卻忽略了它。” Turnbaugh 說，“大多數藥物的開發，以及它們在臨床上的應用，都是不考慮微生物組的。”
詳細瞭解哪些微生物群與藥物相互作用，以及這些相互作用背後的機制，就可以提出抑制或增強藥物與微生物組相互作用的方法。一些機制是已知的。
例如，結腸癌藥物喜樹鹼-11 由肝臟代謝為無活性的分子。然而，腸道微生物產生的酶可將其重新激活為毒性形式，導致嚴重腹瀉。
位於教堂山的北卡羅萊納大學的研究人員發現了一種化合物，可以在不破壞微生物組的情況下靶向這種酶，這是一種潛在的治療腹瀉的方法。他們的子公司 Symberix，正在開發新型治療方法，以減少腸道微生物引起的副作用。
生活在胃腸道的雙歧桿菌的掃描電子顯微照片。 圖片來源：Juergen Berger/SPL
任重道遠
但是搞清楚藥物和微生物組之間的複雜關係並不是一件容易的事情。首先，人類腸道菌群的基因總數是人類基因組的 150 倍。腸道微生物菌群的組成因人而異。
加州大學聖地亞哥分校的微生物學家 Anukriti Sharma 說：“我的微生物組和你的真的不一樣，這意味著我們參與代謝的基因很可能也真的不一樣。”
事實上，微生物組學研究主要在美國、歐洲和中國進行，但眾所周知，不同地區的微生物組學差異很大，這是微生物組學研究的侷限之一。Turnbaugh 說：“這會對醫學產生影響。比如你在美國測試一種藥物，它在非洲或南美的效果可能完全不同。”
另一個問題是，微生物和藥物之間的相互影響似乎沒有一個共同的機制。倫敦帝國理工學院的生物化學家 Filipe Cabreiro 說：“每種藥物似乎都以自己特有的方式與微生物組相互作用。這使得我們很難得出藥物與微生物組相互作用的一般性結論。
儘管如此，Cabreiro 說，一些種類的藥物與微生物組的相互作用有著廣泛的相似之處。精神疾病藥物通常會改變腸道菌群的平衡。一些抗癌藥物被腸道內的化學反應降解或修飾，從而增強或降低其作用。
二甲雙胍是一種常見的糖尿病藥物，Cabreiro 正在研究它的抗衰老潛力，二甲雙胍似乎可以觸發微生物的某些信號通路，改變微生物的代謝產物，然後對人體產生影響。
Sharma 說：“我們一次只能研究一種藥物，一種微生物和一種疾病。”
如果可以解決這種複雜性，那麼下一步將要研究如何改變微生物組，以提高藥物的有效性或減少它們的副作用。像心臟病藥物地高辛一樣，這意味著將另一種化合物和藥物一起使用，可能可以影響藥物和微生物相互作用的機制。
這也意味著我們可能可以改變微生物組的組成，比如通過策略性使用抗生素、改變飲食以促進或抑制特定微生物，甚至是通過糞菌移植用“好的”腸道微生物取代“壞的”腸道微生物。
而且它可以使精準醫療更加精確，醫生不僅可以對患者的基因進行測序，還可以對他們的微生物進行測序，以預測患者對治療的反應。“對於個性化醫療的未來，” Cabreiro 說，“你不僅要考慮到宿主，還要考慮到微生物組。”
本部分參考文獻：
1. Ridker, P. M. et al. Eur. Heart J. 37, 1373–1379(2016).
2. Maier, L. et al. Nature 555, 623–628 (2018).
3. Zimmermann, M. et al. Nature 570, 462–467 (2019).
4. Kelly, J. R. et al. J. Psych. Res. 82, 109–118 (2016).
5. Rekdal, V. M. et al. Science 364, eaau6323 (2019).
6. Haiser, H. J. et al. Science 341, 295–298 (2013).
Michael Fischbach 在研究腸道微生物產生的分子的影響。 圖片來源：Linda A.Cicero/Stanford News Service
Michael Fishbach
追蹤微生物中的小分子
Michael Fischbach，一位來自加州斯坦福大學的生物工程師，將腸道微生物產生的小分子描述為一個令人不可思議的未知領域。為了研究它，他的團隊開發了一種“觸發”這類分子開關，以此來闡明它們在體內的確切功能。以下是對他的採訪：
你的研究工作是怎樣幫助你研究腸道微生物產生的分子的？
它為我們研究這些腸道微生物產生的分子所帶來影響提供了一種方法，可以一次研究一種分子。我們開發了一種遺傳系統來研究產生大量分子的梭菌屬共生菌，這種細菌能夠產生大量分子。這些分子的數量巨大，並且會出現在宿主的血液中，但是沒有什麼好辦法來研究它們的作用。
我們的遺傳系統可以阻斷特定分子的產生：當我們把一個突變菌株移植到小鼠體內，這些小鼠體內就會缺失那些特定的分子。之後，我們將它們與移植了能夠正常產生分子的野生菌株的小鼠進行比較，進而尋找它們之間的差異。
你在研究什麼類型的分子？
我們專注於短鏈支鏈脂肪酸。這些脂肪酸化學性質類似於醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽——是共生菌中被研究的比較多的短鏈脂肪酸。但是，我們正在研究的另一種分子產生於一種不同的代謝路徑—它們來自支鏈氨基酸，我們對它們還知之甚少。
你為什麼關注這些脂肪酸？
我們正在努力研究體內產量巨大的分子。它們在體內的自然含量與那些治療藥物的含量接近。因此，我們不會質疑這些分子最後是否會滲透到宿主體內，毫無疑問它們會滲透。
其中有幾十個這樣的分子，我們認為有必要投入時間，像對待一個經典藥理學問題一樣去研究這些分子：如果你有一個分子，你肯定想知道它在體內所做的一切。
因此，我們嘗試闡明它作用於哪些組織，它與什麼受體發生相互作用，以及它是怎樣影響宿主。這些是很基礎的研究，我想總會有一天這些研究成果將被寫入教科書。
你們發現這些分子有什麼作用？
我們在尋找存在或缺失某類微生物產生的分子所導致的一系列免疫學差異。例如，短鏈支鏈脂肪酸似乎能夠調節產生免疫球蛋白 A 的細胞的活性，而這類蛋白參與了黏膜的屏障保護。
雖然我們還沒有一個完整的故事，但是我們已經開始研究產生該影響的機理。我猜想，除了調節免疫系統外，這些分子還可能參與到其它生物過程。只是我們還沒有時間去研究它。
能否從微生物小分子中開發出可以替代微生物益生菌的藥物？
兩個選擇擺在我們面前，如果我們能確定微生物分子結合的受體，我們或許有可能設計出能作用於這些受體的藥物。我們可以模仿微生物分子作用於受體的過程，或者我們可以去阻斷這個過程。
同樣的，我們也可以利用這些微生物本身。利用整個微生物意味著可同時呈現出多個分子的效用，並可保證更加持久的效果。
使用微生物作為藥物，尚無先例，因此，這麼做將面對巨大的監管壓力。但是我們或許應該雙管齊下，同時推動兩種途徑向前發展，並且我們認為這兩種方法都將效果卓著。
你認為這類工作將走向哪裡？
利用細菌遺傳學方法，我們已構建了一個乾淨的系統，用於比較兩組僅存在某個微生物組產生的分子的有無差異的小鼠。但是我們是在一個非自然情景下進行的這項實驗：每一隻小鼠腸道內僅含有一種細菌。
現在，我們最大的需求是構建一個這樣的實驗模式系統：細菌群落是完全確定的，但是其複雜度與自然情況下細菌群落類似。使用這種複雜的細菌群落，我們可以開展去除某一種細菌，甚至去除某一種細菌中的某一個基因的實驗。那些實驗將更能經得起時間的考驗。
豐富的數據集可能會
終結昂貴的藥物研發
本部分的作者是以色列魏茨曼科學研究院的計算生物學家 Eran Segal
去年，諾華製藥公司開始對脊髓性肌肉萎縮的治療收費，每個患者收費 210 萬美元，突破了世界上最貴藥物的記錄。由於眾多化合物難以進入臨床階段，將一個分子轉化為一種臨床治療方法的成本高達數 10 億美金，難怪這些藥物如此昂貴。但是我們可以做得更好。
降低成本的其中一種方法是使用遺傳數據來指導藥物設計。遺傳信息可以幫助研發人員從一開始就確保藥物靶點與疾病之間的相關性，並且使用遺傳信息的藥物的批准率是不使用的 2 倍1。
然而，我們可以進一步優化藥物的研發。如果我們使用一種更深層次的分子數據，包括微生物組、基因組、代謝組和蛋白組，再結合生理測量，在某些情況下，我們可能跳過動物實驗直接進行人體實驗。
使用這些深層數據來研發藥物可能會對尋找微生物相關的療法起巨大作用。在動物模型中起作用的微生物靶向療法到了人體中可能只起到很小的作用，或者在人體中會通過不同的機制發揮作用。
所以，不如直接從與人體疾病相關的微生物開始研發。改變細菌的干預療法也可以直接從人體出發。
從眾多個體中收集飲食和微生物組信息的方法可以得到飲食如何影響微生物組組成的模型，接著這個模型會通過控制飲食干預進行驗證。包含著超過 500萬細菌基因的微生物組數據是一個具有潛在治療租用的可改變靶點的豐富寶庫。
腸道微生物組與自炎性疾病、自閉症、心血管疾病和癌症等具有一定的相關性。越來越多的動物和人體實驗也發現了腸道微生物與疾病之間的因果關係，它可以調控宿主基因表達或者產生血液循環中的代謝產物。並且腸道微生物形成的主導因素是多變的環境因素（如飲食等）而非遺傳因素。這一點是干預的契機。
舉例來說，飲食干預的目標是合成代謝產物三甲胺 N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）的腸道微生物。在血漿中 TMAO 含量的升高可以引起心血管疾病，因此，降低 TMAO 的產生可以對降低疾病風險有幫助。
此外，在神經疾病中，微生物組衍生的代謝產物到達腸神經元后，可以考慮提供一種途徑，讓代謝產物通過血腦屏障。
微生物組也可以影響醫療用藥的治療效果。比如，微生物來源的酶，可以代謝帕金森疾病的藥物左旋多巴，並且腸道微生物也可以影響病人對癌症免疫療法的反應。
以干擾藥物代謝的細菌為靶標的飲食變化可能可以作為現有的治療方案的有效補充。獲得這種微生物組-營養干預方法的監管批准比傳統醫藥產品要容易得多。
開發微生物組相關療法面臨多種挑戰，包括需要建立因果機制。然而，即使這一因果機制是未知的，我們仍然可能可以使用人類微生物組數據來設計治療方案。
例如，我們團隊以餐後血糖水平為靶標，餐後血糖水平在肥胖和糖尿病中是一個很重要的參數。我們記錄了在 900 個人體的血糖水平，並且收集了他們的微生物組、遺傳、代謝組、飲食和生活習慣數據2。
我們發現，人們對相同的食物反應並不相同。我們還設計出了一個機器學習算法，可以基於這些臨床的和微生物組數據準確預測出這些個性化反應。
在短期和長達 12 個月的隨機對照實驗中，我們發現基於這個算法得到的個性化飲食干預成功地平衡了血糖水平高於正常人的人的血糖水平，這個結果要優於標準護理飲食。
我們需要新的藥物研發的方法。由許多志願者提供的大量的分子和生理學的資料庫可以幫助優先發展與人類相關的靶標。這個資料庫在建立的時候需要很小心，所收集數據的種類和深度需要與所研究疾病具有緊密的相關性。
針對同一個人擁有多種類型的數據對於確定更加精確的靶標並研究創新的疾病生物標誌和藥物靶標是很有幫助的。
更加深入的數據還可以將疾病的狀態或者是治療的反應建立成為一個連續體式的模型，從而免去確定一個將人歸為反應或非反應者的任意閾值。這可能會對疾病風險有更好的預估，並且可以更好地優先考慮治療和隨機對照試驗。
對同一個人的縱向測量也同樣至關重要。這些研究繞過了人際變異的混雜因素，因為志願者可以作為他們自己的對照。
最後，由於資源總是有限的，數據庫的大小是一個重要的需要考慮的因素。一項由數千或數萬名參與者的研究可以允許縱向的、深入的分子分析，但其成本也是個很現實的問題。
現在，是時候結束耗費人力的、高成本的、高風險的和耗費時間的藥物研發時代了，因為我們負擔不起更加昂貴的治療費用了。
本部分參考文獻：
1.M. R. Nelson et al. Nature Genetics 47,856–860; 2015
2.D. Zeevi et al. Cell 163, 1079–1094; 2015
在進行糞菌移植前，研究人員對供體的糞便進行檢測 圖片來源：Lewis Houghton/SPL
利用微生物對付疾病
雖然這是發生在十年前,但是 Willem de Vos 仍然清晰地記得他的同事們被要求停止他們正在開展的臨床試驗。De Vos 是第一個開展糞菌移植（FMT）隨機對照試驗的團隊中的一員。在該試驗中，健康供體的糞便被作為治療艱難梭菌感染並誘發破壞性復發腸道感染的最後方案。
大約一年後, 負責監督該試驗的數據和安全監測委員會認為已經得到足夠的數據: 試驗需要結束。但這並不是因為沒有療效。事實恰恰相反，由於 FMT 被證實具有非常好的效果，所以對對照組繼續進行傳統的抗生素處理就顯得不符合倫理了。
“試驗結果告訴了我們,它確實起作用和為什麼能起作用，” De Vos，這位來自荷蘭瓦格寧根大學和芬蘭赫爾辛基大學的微生物學家這樣說。曾接受過抗生素治療的復發患者們接受了移植手術, 最終被治癒。
艱難梭菌的故事是越來越多的腸道微生物組如何塑造了我們的生物學的例子之一。生活在我們腸道中的微生物組和我們生理活動的多個方面都息息相關—從肥胖到免疫系統如何工作，甚至再到心理健康。
運用 FMT 治療艱難梭菌的成功案例表明，理論上，是可以通過調節腸道生態系統達到治療疾病的目的的。目前，科學家們正在嘗試著對腸道微生物進行改造，以實現上述目的。
合成生物學家們正在致力於在物種層面上對細菌進行改造，包括設計細菌以傳遞治療有效載荷，還有實現對體內各種疾病的監控和應對。
與此同時，合成生態學家還把腸道看作是一個生態系統，將微生物聚集在一起，它們通過相互作用可產生具有醫療作用的物質或行為。
這兩種方法目前都還處於起始狀態，要想將它們應用到臨床上還會面臨一些挑戰。但是，這些技術已經被證實是非常強大的工具，對科學家們探索我們內部生態系統中微生物間複雜的相互作用是非常有幫助的。
定製細菌
對單個微生物進行改造,具有非常可觀的潛在應用價值。腸道細菌已被成功改造產生治療分子以用於治療代謝性疾病、殺滅病原體和引發應對癌症的免疫反應。
一株大腸桿菌被改造後可產生具有糾正罕見代謝缺陷能力的蛋白質藥物, 目前該成果正在進行臨床試驗中。
在 2018 年, 新加坡的一個研究小組發現，改造後的腸道細菌可粘附在結腸癌細胞, 並能分泌一種神奇的酶，該酶可將一種在蔬菜如西蘭花中廣泛存在的物質轉化為抑制腫瘤生長的分子。當將該菌餵食給患有結腸癌的小鼠時, 可以縮小腫瘤並降低復發概率1。
細菌甚至可以被改造並賦予感知疾病跡象的能力, 還可產生具有治療效果的分子藥物。
例如, 在 2017 年，研究人員們對一種通常被用作益生菌的腸道細菌進行了改造, 使其具備了識別致病菌釋放的通訊信號的能力。識別信號後, 該益生菌則會釋放出一種抗菌分子作為回應。研究人員們證實這種因改造而獲得的能力，有助於清除蠕蟲和小鼠體內的感染2。
上述這些研究展示了這種治療方法的潛能，但是，迄今為止，工程菌還只是相對簡單的系統——它們只能以恆定的速度產生治療分子，或者只能響應一種環境信號。
現在，研究人員們正在致力於拓展工程菌的範圍, 利用包含更多複雜元素的 DNA 對細菌進行改造，這些元素的工作原理像電子環路一樣。這屬於合成生物學的範疇，該學科旨在將工程學原理，比如標準化、模塊化，應用到生物學系統中去。
這些複雜的工程學操作使得細菌可以做一些簡單的計算任務, 比如在很久後仍能記得曾經接收過的某個“一次性刺激”。
例如，位於美國馬薩諸塞州波士頓的哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所（WyssInstitute for Biologically Inspired Engineering）的 Pamela Silver 領導的一個合成生物學研究團隊, 對一種細菌進行了改造併成功使其具備了識別炎症性腸細胞所產生的一種化學物質的能力。
作為響應, 細菌會分泌出一種分子信號, 並且會持續保持分泌狀態，即使腸道炎症已經消失。由於在糞便樣本中這些信號能被檢測到, 所以該類細菌具有被應用於活體檢測炎症性腸道疾病的潛力。而該類疾病症狀的顯現通常很短暫, 因此在臨床上很難被檢測到。
該類細菌在 6 個月大的小鼠的腸道內可形成穩定的菌落, 並會對實驗誘導的腸道炎症作出響應3。重要的是, 能記住其他類型環境信號的工程菌有助於研究人員們探索腸道不同區域的情況。而這個問題，如果利用常規的糞便樣本進行研究, 很難得到解決。
“我們真正想要的結果是：細菌就像一個個偵探一樣,告訴我們當它們穿越腸道時,究竟發生了什麼。” Silver 說。
合成生物學家們已經設計出一種能夠記住化學物質的細菌，它能分泌出一種分子信號以使其被識別。
圖片來源：Wyss Institute at Harvard University
在實驗室中，成功實現一個遺傳回路的運轉就已經很困難。而要將這個遺傳回路成功轉化到混亂的、充滿競爭的腸道微生物的外部環境中，更是一個挑戰。
任何會帶來額外負擔的改造（比如，產生額外的蛋白質），都會使接受該改造的細菌處於競爭劣勢，進而導致該細菌要麼在競爭中被淘汰，要麼主動丟棄那些經改造所獲得的功能，以獲得存活的可能。
這在一定程度上促使研究人員們努力實現工程菌從“試管”向“動物模型”的跨越。科學家目前正在研究解決該問題的方法：例如，Sliver 正在使用自然狀況下對細胞帶來負擔最小的遺傳因子對細菌進行修飾。
最後的難關將是如何讓工程菌變得更有效率、更安全。與常規藥物不同的是, 工程菌可能會被散播在環境中, 並和其他細菌發生 DNA 的交流。
雖然這些工程菌在野生狀態下的存活幾率被認為很低，但不可預見的後果（更不用說需要獲得公眾的認可和監管部門的批准）發生的可能迫使研究人員們去尋找一些控制工程菌的方法。
比如設置“死亡開關”：當被改造過的遺傳回路出現故障或者當這些細菌離開人體時, 該工程菌將主動產生毒素來殺死自己。
構建微生物群落
雖然一些科學家在對單個的細菌進行改造，但是另外一些科學家則正將注意力轉向微生物群體。正如一座城市的正常運轉需要大量的負責各種工作的人員的參與，腸道功能的實現也需要大量的執行不同功能的微生物之間的配合。
其中一些相互作用是新陳代謝層面的，比如說，某個細菌製造的某些物質可以被另一個細菌“吃掉”。
另一些相互作用是生態層面的，比如一個細菌可能會抑制另一個細菌的生長。當共同生存時，微生物群落會產生出一些微生物單獨存在時不會產生的分子或者行為。
這些新被發現的微生物組屬性，為我們的身體帶來了巨大的影響，比如通過製造的維生素和分子來調節我們身體的免疫應答。為了能夠理解這些微生物間的相互作用和開發出新的治療方法，研究者們正在嘗試建立不同微生物的混合體, 稱之為合成生態系統。
雖然有些科學家正在使用遺傳工程改造過的微生物做試驗，但是在大多數情況下，這些生態系統仍是由自然狀態下形成的細菌菌株組成。
從治療的角度看，合成生態系系統具有許多潛在的優勢。目前，FMT 的開展主要依賴於捐贈者提供的糞便。糞便樣本中包含高度複雜的微生物混合體，並且其複雜程度因人而異，每個捐贈者都不相同, 所以每個樣本都要進行病原微生物的篩查。
如果 FMT 能夠被精簡到僅移植那些治療所必需的關鍵物種，那麼，這些簡化的無病原體的微生物就可以在實驗室進行培養了。人工合成的微生物群落將提供一套組成成分已知的標準治療方案, 並可消除對合適供體的依賴。
研究（包括一些以人為對象的研究）表明這個方法是可行的。從糞便中分離得到的人為選定的微生物混合物已經在對感染艱難梭菌的患者的治療方面表現出潛力。並且，不但可以治療感染，而且還可以應對炎性腸病。
2013 年，一個由日本科學家領導的團隊鑑定出了一個人類微生物群落, 該群落可以促進調節性 T 細胞（一類可抑制炎症反應的免疫細胞）的活性,並且可以緩解小鼠炎性腸病的症狀4。
除了開發新的治療方法外，對常規的 FMT 進行精簡還可使科學家們知道糞便移植中究竟是哪一類細菌在發揮治療效果——這也正是 De Vos 和他的同事們在治療炎症性腸炎和代謝綜合徵時想要知道的問題。
這種 FMT 的精簡方法的一個弊端是，它合成群落的應用範圍侷限在了已知的功能上。可能在某些情況下，你想創建一個具有新的功能的微生物群落，比如能夠生產維生素或者降解毒素。
創建微生物群落的新的功能需要進行自下而上的設計，對不同的微生物組合進行測試，包括那些自然狀態下不可能共生的微生物，直到某一種微生物組合能夠產生出我們想要的結果。
通過實驗室中的反覆試驗來研究該問題，顯得十分笨拙，所以研究人員們開始求助於計算機模型的構建。
構建計算機模型的目的是基於微生物之間已知的相互作用來預測微生物群落的新的屬性。以色列特拉維夫大學的一個由 Elhanan Borenstein 領導的團隊創建出一個可模擬微生物個體內代謝反應的計算機模型, 對“在有其他微生物的代謝存在時微生物個體將做出什麼代謝反應”做出了模擬5。
通過模擬“微生物對”之間的相互作用，他們明晰了微生物單獨存在時不可能產生的新的代謝產物的產生過程。這些模型也可以模擬生態學層面的相互作用，比如一種微生物的丰度是如何影響其他微生物的丰度的。
這對科學家們設計穩固持久的微生物群落有很大的幫助。
微生物生態
計算機建模和實驗室培養的微生物集群使得研究者們能夠更加深入地理解在自然狀態下腸道微生物如何發生相互作用，以及它們與宿主人類之間的相互作用。
De Vos 的團隊培養了 4 種通常共同定植在腸道黏液層的細菌6。其中一種細菌, 叫 Akk 菌可將腸道中的黏液分解成可被其他細菌“吃掉”的小分子。
研究團隊發現，這些細菌並不僅僅將這些分解而來的分子“吃掉”，同時它們還會合成一些其他的分子“反哺” Akk 菌和宿主，比如產生丁酸鹽：一種被腸壁細胞所需要的脂肪酸。
研究人員們正在通過構建“最小化微生物組”（構建一個穩定生態系系統所需要的最小數量的物種的微生物群落）來獲得有關微生物之間和微生物與宿主之間的相互關係的新的見解。
2016 年的一項研究闡述瞭如何將“最小化微生物組”和比較基因組學相結合，進而設計出具有所需求屬性的微生物群落。
德國的路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學的 Bärbel Stecher 和她的團隊開發出“Oligo-MM12 最小化微生物組”——僅有 12 種腸道微生物，它可以幫助缺乏自身所有細菌的小鼠阻止腸道沙門氏菌（Salmonella enterica）在腸道中的感染7。
這 12 種細菌幾乎可以阻斷所有種類的沙門氏菌的感染, 但是不能完全排除常規的微生物組中引發感染的細菌。
通過將 “最小化微生物組”和複雜的微生物組進行比較基因組學分析, 研究人員們找出了該微生物群落所缺少的生態功能, 通過增加 3 個或者更多的微生物物種填補該功能缺口, 進而形成一個在阻斷沙門氏菌侵染方面和阻斷常規微生物感染方面效果一致的微生物群落。
研究人員們的最終的希望是這一類研究能夠設計出一種可以具備醫療屬性（比如可以生產丁酸鹽和維生素）的“最小化微生物組”。
或許, 微生物組工程學的最終應用將是把合成生物學和合成生態學結合起來。科學家將創造出包含基因工程微生物的微生物群落, 而這些微生物的群體行為將產生出相應的治療效果。
這種方法的其中一個優勢是，工程師們能夠將不同的代謝任務分配給不同的細菌。這意味著, 所有的製造藥物或者維生素的生理壓力將不會只由一種細菌來完成。
一些研究組已經在該領域取得進展, 這包括開發了一個通過某種細菌感應其他細菌的檢測系統。
研究人員們正在利用細菌的這種特徵，被稱之為細菌的群體感應（quorum sensing）。研究人員利用這種特徵去控制由混合菌群的行為，比如使原本相互競爭的細菌們能夠共處並形成一個穩定的群體。
對腸道微生物組進行改造的潛在回報是非常巨大的，但是實現目標過程中所面臨的挑戰也同樣是巨大的。
在所有已開展研究的人類微生物組中，腸道微生物組是迄今為止已知最大和最複雜的。還有太多研究工作需要去做, 這包括微生物的種類、基因的表達以及相互之間的作用。
而且，這些是在你開始研究人類宿主之前，必須要做的工作。的確，個體之間的差異太大了，以致於迄今我們仍不清楚所謂的“人類健康微生物組”是什麼樣子。
即便這樣，微生物組研究的潛在回報仍然在激勵科學家們奮勇向前。Borenstein 希望有朝一日能夠獲取並利用個體的腸道微生物、生理狀況、飲食習慣和基因組方面的信息，構建出該個體的腸道微生物的計算機模型，這將使治療或預防疾病的個性化干預方案的成功設計成為可能。
Borenstein 承認道：“這不是在一年、兩年或者五年後就能實現的，但是，我們一直在努力，與此同時，我們也學到了很多有趣的生物學知識。”
本部分參考文獻：
1. Ho, C. L. et al. NatureBiomed. Eng. 2, 27–37 (2018).
2. Hwang, I. Y. et al.Nature Commun. 8, 15028 (2017).
3. Riglar, D. T. et al.Nature Biotech. 35, 653–658 (2017).
4. Atarashi, K. et al.Nature 500, 232–236 (2013).
5. Chiu, H.-C., Levy, R.& Borenstein, E. PLoS Comput. Biol.10, e1003695 (2014).
6. Belzer, C. et al.mBio 8, e00770-17 (2017)
7. Brugiroux, S. et al. Nature Microbiol. 2, 16215(2016).
本部分的作者是位於加利福尼亞大學舊金山分校的貝尼奧夫微生物組醫學中心的微生物學家 Peter J. Turnbaugh。
近期，一項關於食用紅肉和加工肉製品所帶來健康效果的研究1再度引發了有關“在告知大眾他們應該避免吃什麼食物之前，需要哪些證據”這一長期爭論的話題。
對於我來說，這項研究正好與我的研究方向貼近——我的實驗室的研究結果顯示，攝入肉類食品改變了人類和老鼠的腸道微生物，並且我經常被人們問到“肉類是否是一種對腸道微生物不利的食品”。
我們的結果表明，攝入肉類會促進細菌的生長，加劇老鼠的炎症性腸炎（IBD），降低代謝纖維的微生物數量2。
但是我們在人類和小鼠裡所進行的實驗都很短，而且對肉類攝取是控制的和極端的。這種實驗產生的結果是否能夠真正代表人類在更典型的飲食中所發生的變化呢？
基於微生物組研究的飲食建議也做出設想：通過不同的微生物組預測對健康的影響——這個目標目前還沒有實現。即使是研究較為透徹的機制在人體健康中也存在未知的影響。
舉個例子，就拿細菌消化纖維所產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）來說。短鏈脂肪酸作用於多種組織，並且對細菌和宿主細胞均有作用。此外，不是所有短鏈脂肪酸都相同。
因為還沒有考慮到碳水化合物和氨基酸發酵所產生的產物，更不用說由其他微生物所產生的代謝產物，這些產物可能會增強也可能會抵消特定成分所產生的效果。
因此，儘管增強短鏈脂肪酸產生進而預防代謝疾病和其他疾病作用的飲食推薦具有一定的吸引力，但是微生物組產生的廣泛效果和它們同宿主間複雜的相互作用是很難預測的。
另一個巨大的知識缺陷是，除了常見營養素（脂肪、蛋白質和碳水化合物）以外，微生物組受到飲食影響和調節的程度。
我們實驗室的結果表明，未烹飪的土豆同烹飪的土豆對於腸道微生物組的影響是大不相同的3，儘管烹飪導致碳水化合物的變化可以解釋這個現象。我們的數據還證明了植物中更加廣泛的化學成分多樣性也同樣需要考慮。其它研究強調了腸道微生物可以使烹飪過程中產生的潛在有害物質失去作用4。這些研究結果表明了，研究者們不僅需要考慮食物的成分，還需要考慮這些食物的製作方式。
有關飲食和腸道微生物組的研究目前產生了大量的問題。因此，更加重要的是我們需要找到可靠的方法分析數據，去解決我們在探究微生物組如何起作用時產生的疑問。
可以從傳統藥物開發中借鑑的兩種明確策略利用微生物組數據：生物標記物的開發和以靶標為驅使的篩選。
將腸道微生物組作為一種生物標記是由魏茨曼科學研究院的 Eran Segal 率先提出的。Eran Segal 的研究團隊，使用微生物組數據同其他數據一同預測餐後的血糖水平。儘管將微生物組數據添加到特定的應用中，這一舉措的價值仍然需要討論。
但這些方法的普遍限制在於所涉及機制的信息提供得較少。這導致我們很難推測因果關係，對機制進行猜想，也難以將這些推測因素擴展到未來的關於宿主和微生物組的研究中。
另一種方法：通過飲食選擇特定的細菌靶標。這種方法已經應用在了治療營養不良兒童的飲食設計中5。原型飲食的設計目標是促進嚴重急性營養不良兒童中典型缺乏的細菌生長。
在對小鼠和豬的這些微生物進行廣泛的臨床前試驗之後，研究者們進行了隨機雙盲對照餵養實驗，為對人體效果研究提供了初步的支持。
這些靶標驅使的方法比生物標記的方法要更加有優勢：很容易就可以觀察到未來發現的微生物組機理同疾病之間是如何聯繫的，並將此應用到飲食治療的開發中。
隨著對於飲食和腸道微生物相互作用研究數量的增多，我們有必要考慮飲食建議是否是利用我們對微生物組在營養方面日益增長的知識的最佳方式。調整食物的類型和數量是一種有吸引力的干預方式，因為它很簡單，但是限制性的飲食要維持很長一段時間是很困難的——尤其是對患有嚴重疾病的人。
在未來，研究者可能會將飲食作為一個人類或者動物模型的發現平臺，來挖掘特定的物種、基因或者酶，以成為傳統的小分子藥物、生物製品或細胞療法的靶標。
像“人們應該吃什麼？”這樣的問題可能會變成“未來我們如何設計出基於微生物的藥物”。
本部分參考文獻：
1. Johnston, B. C. et al. Ann. Intern. Med. 171, 756–764(2019).
2. David, L. A. et al. Nature 505, 559–563 (2014).
3. Carmody, R. N. et al. Nature Microbiol. 4, 2052–2063(2019).
4. Wolf, A. R. et al. Cell Host Microbe 26, 463–477(2019).
5. Gehrig, J. L. et al. Science 365, eaau4732 (2019).
第一部分：藥物與微生物的複雜關係
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00196-0
作者｜Neil Savage
編譯｜趙婧
第二部分：Michael Fischbach：追蹤微生物中的小分子
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00195-1
作者｜Andrew Scott
編譯｜朱國利
第三部分：豐富的數據集可能會終結昂貴的藥物研發
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00200-7
作者｜Eran Segal
編譯｜gemiu
第四部分：利用微生物對付疾病
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00201-6
作者｜Claire Ainsworth
編譯｜朱國利
第五部分：飲食應該是工具而非治療手段
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00202-5
作者｜Peter J. Turnbaugh
編譯｜gemiu
審校｜617
聯繫人：何雋
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