文 | 張超
在新型冠狀病毒感染的肺炎確診病例和疑似病例持續上升的當口，不少人都寄期待有一款"神奇"的藥物能夠橫空出世，擋住這不斷蔓延的疫情。
抗流感、抗艾滋、抗埃博拉病毒等各種抗病毒藥都成了人們眼中抗擊新冠肺炎的希望，那麼這些藥物到底有沒有用？病毒感染又是怎麼一回事？為什麼抗新型冠狀病毒的藥物這麼難產？恐怕你得先認真學習一下相關知識。
病毒、細菌、抗生素不能混為一談
談到病毒，很多人都會拿它跟細菌做比較，其實這兩者是完全不同的。
細菌是細胞，有細胞壁，有DNA，有細胞器。細胞可以自行生產合成需要的酶並且代謝，可以自行分裂繁殖，可以獨立生存。
細菌的分裂繁殖
而病毒比細菌小很多，是非細胞生物體，主要結構是一個蛋白質外殼加上裡面的核酸（ DNA 或者 RNA）。
病毒主要通過感染細胞，注入 DNA 或 RNA，利用宿主的細胞系統進行自我複製，然後釋放出去感染更多細胞，不過其無法獨立生長和複製。
病毒可以感染所有具有細胞的生命體，也就是說，病毒可以感染細菌，但是細菌反過來不能感染病毒。
新型冠狀病毒圖示
在預防和治療方面，細菌可以用抗生素、疫苗預防和治療，而病毒可以用疫苗預防，治療則需要抗病毒藥物。而且由於細菌和病毒結構不同，抗生素基本對病毒無效，抗病毒藥物也基本對細菌無效。
第一個已知的病毒是菸草花葉病毒，由荷蘭微生物學家馬丁烏斯·貝傑林克於1899年發現並命名，如今已有超過5000種類型的病毒得到鑑定。
菸草花葉病毒示意圖
病毒是怎麼傳播感染的？抗病毒藥物又是什麼原理？
病毒在感染後也需要進行傳播，通常有皮膚、呼吸、消化道、泌尿生殖等水平傳播以及親子傳播的垂直傳播等途徑。
傳播到宿主並造成感染後通過急性感染、慢性感染、潛伏感染、慢發病毒感染等類型持續造成細胞損傷。
細胞損傷後，各種病毒致病作用和症狀也就顯現出來了。
比如脊髓灰質炎病毒、腺病毒等，通過溶細胞型感染，阻斷細胞大分子物質合成，影響細胞溶酶體和細胞器的改變，導致機體出現嚴重的病理生理變化，侵犯重要器官則危及生命或留下嚴重的後遺症。
病毒的傳播和感染
既然病毒可以造成嚴重的機體變化和損壞，那麼"對症下藥"就顯得十分重要，目前針對病毒主要是預防和治療兩種。
預防就是通過人工免疫，也就是疫苗，分為主動免疫和被動免疫。
常見的主動免疫疫苗包括狂犬病疫苗、乙肝疫苗、麻疹疫苗等，被動免疫疫苗主要是免疫血清、丙種球蛋白等。
但是疫苗主要針對病毒表面的糖蛋白，病毒有一個特性，容易變異，一旦變異，病毒表面蛋白一進化，原本的疫苗就沒有效果了，因此針對流感病毒會經常換疫苗。
接種疫苗
而一旦疫苗等起不了作用，或者沒有疫苗的情況下得了病毒病，就需要針對性地治療了，在治療階段，用的則是各類抗病毒藥物。
首先，抗病毒治療是在病毒感染人體後，人體免疫系統無法抵擋並且產生各種症狀時，才需要抗病毒治療，像肝炎病毒，則會長期和機體之間戰鬥，如果機體贏了，那肝炎病毒就處於靜止期，如果輸了，那就會導致出現明顯症狀的肝炎，這時候就需要抗病毒治療了。
針對不同的病毒，用不同的藥。 而且根據病毒"感染-注入核酸-利用宿主細胞複製-釋放"這一感染週期，各類抗病毒藥物的針對方向也不同。
比如干擾病毒吸附（肝素和帶陰電荷的多糖）、阻止病毒穿入細胞（金剛烷胺）、抑制病毒生物合成及裝配（洛匹那韋、利托那韋等）、抑制病毒釋放或增強宿主抗病毒能力（干擾素）等。
抗流感病毒的達菲（奧司他韋）
儘管看起來抗病毒的藥物有不少，但其實大量的病毒病，還是要靠人類自身免疫系統來處理，能夠通過藥物治癒的病毒病屈指可數，包括普通的感冒，也沒有針對性的抗病毒藥物，只能通過藥物緩解咳嗽、鼻塞等症狀。
四大難點導致抗病毒藥物稀少
有個很通俗的比喻，這就像是一場"紅警"遊戲。
細菌可以看作是攻擊我方基地的敵方勢力，如果我方防禦充足病力強大，那麼消滅敵方很容易；如果敵方太強大而我方防禦不夠，那麼就有可能失敗，導致生病或者死亡。
而病毒則像是地方的間諜一樣，可以入侵我方的各項設施，使其癱瘓，併為其所用。我沒有太好的辦法消滅間諜，唯一的出路是毀掉這個設施，但是設施毀掉得太多，我方也基本失敗了。而且，很多"間諜"並不直接致命，比如艾滋病毒，它只會讓我方防禦癱瘓，好讓其他敵方勢力擊垮我方的防線。
HIV病毒感染人體
而在生物醫藥的業內人士看來，抗病毒藥物少，主要有這麼幾個原因。
首先，病毒種類繁多，共性很少，就算目前有一些廣譜抗病毒藥，針對的範圍也很小。
比如利巴韋林就是一種廣譜抗病毒藥，對流感病毒、病毒性肺炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等都有一定效果，但是對乙肝病毒就作用不明顯。
第二，抗病毒藥物的毒副作用明顯。
病毒主要在細胞內複製，因此任何針對病毒的藥都難免會傷害到細胞，所謂的安全性就限制了抗病毒藥物的研發，在體外試驗和動物試驗中可以通過的藥物，很多都因為臨床試驗的毒性太大而被迫放棄。
第三，研發成本高。
要找到能殺病毒但不傷細胞的藥物已經很難了，然而病毒還有很強的變異能力，以及產生抗藥性。病毒藥物必須足夠有效，才能對病毒感染週期達到100%的阻斷，但是有些藥物還沒有研發出來，病毒就已經變異了，藥物研發又需要從頭再來。
另外在藥物壓力下，病毒很有可能產生耐藥性，這對尋找新藥提出了很高的要求。
而且，病毒藥物篩選還必須要在生物安全三級以上的實驗室進行，成本不可謂不高。
第四，缺乏相關試驗模型。
大不多病毒目前還不能被體外培養，導致相關驗證模型確實，而且接下來合適的小動物模型也不多，導致篩選藥物的工作開展很難。
有哪些藥物可以針對新型冠狀病毒？
再回到冠狀病毒上。冠狀病毒最早在1937年首次在雞身上發現，第一個人感染的冠狀病毒HCoV-299E是在1965年發現的，到目前位置，包括這次新型冠狀病毒在內，可以感染人類的冠狀病毒一共7種，SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒也包括在內。
之前也說到，抗病毒藥物並不太多。加上研發困難大，研發週期趕不上疫情發展週期等原因，那麼梳理已有的並且針對冠狀病毒感染週期中任何一個環節有效的抗病毒藥物，達到"老藥新用"的效果，也成了當務之急。
新型冠狀病毒侵入人體
目前，業界公佈和討論可能對新冠肺炎有效的藥物，有洛匹那韋、利托那韋；阿比多爾、達蘆那韋；瑞德西韋等。
抗艾藥物有了新用武之地？
洛匹那韋、利托那韋是抗艾滋的藥物，主要是一種艾滋病毒蛋白酶抑制劑，可與HIV蛋白酶催化部位結合，干擾病毒的裝配過程，因此作為抗病毒藥使用。
冠狀病毒的複製也需要病毒蛋白酶的作用，如果洛匹那韋、利托那韋能和冠狀病毒蛋白酶結合從而抑制其正常功能，則可發揮抗冠狀病毒作用。
抗艾滋藥物克力芝
而按照此前的體外試驗來看，2003年SARS 疫情爆發時，中國香港學者使用克力芝（洛匹那韋、利托那韋組合片劑）聯合利巴韋林治療了 41 名 SARS 病患，發現相對於 111 名單用利巴韋林治療的患者，聯合治療的患者在症狀出現後 21 天發生急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）或死亡等不良事件的風險更低（2.4% vs 28.8%）
也就是說，如果按照常規的治療（"利巴韋林"），這41個患者中有大約12人都會死亡，但是治療中使用"洛匹那韋、利托那韋片"之後，實際上只有1人死亡。
前期體外研究也表明，洛匹那韋、利托那韋能夠抑制SARS病毒以及MERS病毒的複製，不之後由於種種原因，相關研究並快速進行並取得顯著效果。
體外研究表明洛匹那韋、利托那韋能抑制SARS冠狀病毒
直到新冠肺炎爆發，在國家衛健委辦公廳向各地衛健委下發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中，提到抗病毒治療可以使用"洛匹那韋/利托那韋每次2粒，一日二次"。
而在實際使用過程中，北京大學第一醫院呼吸和危重症醫學科主任王廣發被發現感染新冠肺炎後，就使用了"洛匹那韋利托那韋片"，目前其已經痊癒。
但需要注意的是，並不能因為個案就認定藥物有效，洛匹那韋、利托那韋目前並沒有針對新型冠狀病毒任何人體臨床數據支持，也不是正式用於治療冠狀病毒感染的藥物。
相反，在目前的嘗試中，已經發現洛匹那韋、利托那韋有不少毒副作用，會引起心臟不良反應、胃腸道反應、血糖異常、胰腺炎、血脂升高、肝損傷等問題。
李蘭娟院士提出的藥物在體外試驗效果顯著
阿比多爾、達蘆那韋是李蘭娟院士團隊提出可有效抑制冠狀病毒的藥物。
阿比多爾是一種抗病毒藥物，最早是前蘇聯開發針對流感的藥物。主要適應症是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒，通過抑制流感病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的複製，同時能誘生干擾素，提高免疫力，後續的藥理研究發現阿比多爾還能抑制很多其他病毒（丙型肝炎、基孔肯雅熱等）的複製，俄羅斯方面還做過SARS冠狀病毒的體外試驗。
藥品企業生產阿比多爾片
在目前的體外細胞試驗中，阿比朵爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制新型冠狀病毒達到60倍，並且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。
而達蘆那韋也是一種艾滋病毒蛋白酶抑制劑，是抗艾滋的藥物。可以選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。
在目前的體外細胞試驗中，達蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制新型冠狀病毒複製，與未用藥物處理組比較，抑制效率達280倍。
抗艾滋病毒藥物達蘆那韋
不過，目前業界有一種觀點，認為體外試驗代替不了臨床試驗，儘管藥物已經開始部分試用，但實際上藥效信息並不明朗，也有一定的副作用。阿比多爾會引起藥物過敏；達蘆那韋則會引發腹瀉、腹痛、噁心、頭疼、皮疹、過敏等。
瑞德西韋可能是最有希望的特效藥
著名醫藥公司吉利德（Gilead）研發的瑞德西韋被認為是目前最有希望治療新冠肺炎的藥物。這主要是基於權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）1月31日刊發的一篇論文。
論文中描述美國第一例輸入性新冠肺炎患者從 1 月 21 日到 1 月 26 日都在持續發熱在 38.8° 以上，但是在住院的第 7 天晚上，在美國"同情給藥"制度下，醫生嘗試性給病患注射了瑞德西韋。用藥 24 小時知好所有的急症就得到了緩解，只剩下咳嗽等輕微症狀，血氧飽和度也迅速恢復不再需要吸氧氣。
這確實給了很多新冠肺炎患者希望。
瑞德西韋是一種核苷類似物，可以被病毒RdRp（依賴RNA的RNA合成酶）識別作為底物參與病毒RNA鏈的合成，在參入之後病毒RNA鏈不能繼續添加其他正常的核糖核酸，導致病毒RNA合成終止，病毒複製中斷。
此前，瑞德西韋是作為埃博拉病毒的抗病毒藥物來研發的，大約已經有10年的時間，有媒體表示，瑞德西韋還未在全球任何地方獲得許可和批准，但也有說法是，瑞德西韋已經在烏干達批准上市。
不過可以明確的是，瑞德西韋已經完成了二期的臨床試驗，得出了兩個結論。
其一，瑞德西韋治療治療埃博拉病毒收效甚微，臨床試驗中，接受瑞德西韋治療的患者死亡率為53%，而未接受瑞德西韋治療的死亡率為67%。
其二，瑞德西韋的埃博拉病毒臨床試驗已經做到了第二期，可以證明藥物的安全性，而且事實上病人對藥物的吸收代謝問題確實不大。
藥物的臨床試驗
從體外試驗來看，瑞德西韋有廣譜抑制效果，對SARS、MERS、OC43、229E等多種冠狀病毒都有效果。
而且，中科院武漢病毒所2月4日在官網上發佈信息表示，該所與軍事科學院相關機構發現由瑞德西韋和磷酸氯喹在細胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染。
看起來，瑞德西韋真的能夠成為新冠肺炎的剋星。
在藥物的臨床試驗中，一般有很多期，主要是一期看安全性，二期看療效，三、四期放大樣本……
目前可以明確瑞德西韋已經做到了第二期，那麼第三期的放大樣本也可以進行了。
有媒體披露，瑞德西韋2月6日起就開始免費供武漢重症患者試用，這其實就是吉利德在與中日友好醫院合作開展的一項三期隨機雙盲對照臨床試驗，時間將持續到4月27日。
瑞德西韋臨床試驗已在武漢金銀潭醫院啟動
據吉利德對外披露，在武漢進行的臨床試驗有兩項目的，一是研究評估瑞德西韋用於未表現出顯著臨床症狀患者的治療效果，也就是輕、重症患者。另一項則是評估其用於重症確診病患的療效。
臨床試驗牽頭方中日友好醫院方面也進一步披露了細節：上述臨床試驗將一共入組患者761例，其中輕、中症患者308例，重症患者453例。
瑞德西韋的使用和研究還需謹慎
目前，各方面都在關注瑞德西韋的三期臨床試驗，畢竟從現階段來說，武漢太需要這款"特效藥"了。
當然，也有專家提出了一定的憂慮，美國德克薩斯農工大學藥物搜索中心主任劉文設就提到，瑞德西韋的使用一定要審慎，因為新冠病毒屬於比較容易變異的RNA病毒，如果認為該藥物有效就大範圍給藥，恐怕會讓新冠病毒在選擇壓力下變異，從而產生耐藥性。他認為，對於輕中症患者其實給予支持治療就好，反而是重症患者更需要該藥物的治療來挽救生命。
吉利德公司
作為藥物提供方的吉利德公司，在輿論大量關注的情況下，也顯得很謹慎，其公開回複稱，"瑞德西韋是一種試驗性藥物，迄今為止僅有極少數感染2019-nCoV的患者使用過，因此我們對其療效尚無足夠充分的瞭解，且目前不足以確保藥物能被廣泛使用。如果初步研究的結果表明瑞德西韋治療2019-nCoV感染的潛在安全性和有效性，我們會努力制定各種方案，通過適當的渠道將這種試驗性藥物向更多患者開放。我們也正與多家機構就未來臨床試驗的可能性進行討論。"
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