這是《腸道產業》第 166 篇文章
2 月 1 日，我們發表了《疫情當頭，“蹭熱點”的營銷不可取！》一文，提醒腸道產業的企業在新型冠狀病毒疫情仍處高位的時候，要樹立準確的營銷觀，避免蹭熱點，避免折損企業、品牌甚至整個腸道產業的聲譽。
今天我們則從另一個角度來看問題，肺炎疫情當頭，而與疫情可能相關的腸肺軸、肺部菌群、黏膜免疫等問題是腸道領域的研究者密切關注，之前也取得過不少突破進展的。那麼關於疫情，腸道研究者可以思考什麼問題，又有哪些切實可做的事呢？
今天我們特別刊登南京醫科大學基礎醫學院病原生物系、公共衛生學院微生物與感染學系劉星吟教授及其團隊撰寫的《重視保護“新型冠狀病毒感染所致肺炎病人”的腸道微生態》一文。
科技部近期發文提出“各項目承擔單位及其科研人員要堅持國家利益和人民利益至上，把論文‘寫在祖國大地上’，把研究成果應用到戰勝疫情中，在疫情防控任務完成之前不應將精力放在論文發表上”。
因此，希望藉以此文呼籲更多的基礎研究工作者為抗擊疫情發揮所長、出策獻策，給我們一線的臨床專家提供更多寶貴的建議，做好科研和臨床的協同，充分發揮科學研究的支撐作用。
最近，趙立平教授撰寫發表《增加膳食纖維，減少糖尿病人“新冠肺炎”重症風險》一文，詳細闡述了通過阿卡波糖增加可發酵膳食纖維以預防細菌感染的原理和方法；李蘭娟院士則多次發聲認為，曾經在對抗 H7N9 發揮重要作用的“四抗二平”療法對於治療新型肺炎重症病人可能非常重要，而其中一平正是“微生態平衡”。
同時，國家衛健委公佈的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》中提出，針對重型、危重型病例的治療，“可使用腸道微生態調節劑，維持腸道微生態平衡，預防繼發細菌感染”。
我們對提出積極寶貴的建議、在抗疫一線治病救人的科學家表示崇高的敬意，也非常期待這些建議能夠適時轉為在醫療一線規範開展的臨床研究，進而找到確實對症的良方。
若有效、即時可以幫助治療病患，也可能因此保護更多醫護人員；後續則可以為一線臨床循證積累證據，讓微生態療法得到更廣泛的推廣和應用。
我們期待有更多科學家投入到規範有序的一線抗疫和臨床科學研究中來，也期待有更多的微生態製劑及相關療法能在一線被嚴謹證明確實對預防和治療冠狀病毒感染起效。
當然，不論是日常還是緊急情況下的研究 ，都應該遵循一定的倫理原則，為此我們提醒並建議：
在當前這樣的特殊時期，可能起效的新型治療措施也應該遵循嚴格的流程，注重循證，要將風險最小化，不可貿然下結論和無序推廣。
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相關研究應主要在疫情緩和的時期，在臨床一線專家有更多時間與精力情況下開展，避免與公共衛生相關的關鍵資源衝突，避免耽誤防控疫情這一首要任務；
情況更為好轉時，可以進一步開展更為廣泛的研究，並做好樣本收集等工作，以更深入的瞭解新型冠狀病毒，為今後疾病的發現、防控和診治提供經驗。
推薦閱讀《【疫情專欄】 傳染病爆發時的倫理問題應對指南》一文。
以下是劉星吟教授團隊的《重視保護“新型冠狀病毒感染所致肺炎病人”的腸道微生態》全文：
近期，中國湖北省武漢市出現新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染肺炎病例，臨床表現為發熱、乏力，並出現急性呼吸窘迫綜合徵（ARD-S）。
新型冠狀病毒是正義單鏈 RNA 病毒。目前的研究表明，該病毒通過刺突（spike）蛋白與人體血管
緊張素轉化酶 2（ACE2）受體結合（Letko MC, etal. 2020），進而侵入人體細胞，在人體細胞內完成病毒的複製，並進一步誘發人體免疫反應，引發後續呼吸系統症狀。新型冠狀病毒受體在人體廣泛分佈
同為乙型冠狀病毒（beta coronavirus）的 SARS 冠狀病毒同樣以人體 ACE2 作為受體。ACE2 受體不僅在肺部組織表達，在腸道上皮也有分佈（Zhang H, et al.2020），各主要組織表達水平見圖 1。
圖 1 ACE2 在人體主要組織表達水平（來源：GeneCards）
有研究表明腸道的 ACE2 蛋白能通過與氨基酸轉運蛋白結合的方式，影響腸道對營養物質的吸收（PerlotT, et al. 2013）。
2003 年約有 25%的 SARS 患者出現腹瀉等消化系統症狀。
在 SARS 感染患者中可以觀察到腸道上皮細胞被 SARS-CoV 侵染，通過電鏡可以在結腸黏膜及迴腸末段觀察到與 SARS-CoV 吻合的病毒顆粒（60～90nm），在腸道微絨毛的表面可見病毒顆粒聚集（Poutanen SM, et al. 2003; Hsu L-Y, etal. 2003; Booth CM, et al. 2003）。
以《新英格蘭醫學雜誌》報道的美國首例新型冠狀病毒感染肺炎確診病例為例，患者在住院期間，出現噁心、腹瀉和腹部不適；而除了消化系統症狀，以及持續的發燒和乾咳之外，這名患者並沒有感到任何氣短或胸痛，主要生理指標也在正常範圍之內。需要指出，在患者腹瀉的糞便樣本中，新型冠狀病毒核酸檢測結果陽性，即在患者消化道內存在複製的新型冠狀病毒（Holshue ML, et al.2020）。
2 月 1 日晚間，深圳市第三人民醫院報道，深圳部分確診患者糞便中也檢測出新型冠狀病毒陽性，這進一步提示糞便中可能有活病毒存在，新型冠狀病毒可能存在通過糞口途徑傳播疾病的風險。
由此，以上現象提示我們新型冠狀病毒感染不僅僅侵犯宿主肺部組織，而且還可能通過與腸道上皮的 ACE2 受體的結合，干擾了人體對蛋白營養物質的吸收，引起消化道不適等症狀，並進一步破壞了腸道微生態平衡，從而削弱了機體自生的免疫力。
重視重症中老年人的微生態失衡
另一方面，我們也注意到從目前收治的病例情況看，兒童病例症狀相對較輕，少數患者病情危重。死亡病例多見於患有基礎病的中老年人（Huang C,et al 2020），這些基礎疾病包括心血管疾病、癌症、糖尿病和呼吸系統疾病等。
隨著年齡的增加，在老年人腸道中，產短鏈脂肪酸的雙岐桿菌、羅斯氏菌和糞桿菌等細菌會減少，而耐氧菌和致病菌會增加。這些變化會導致菌群失調，進而引起多種老年性疾病的發生（Buford TW, 2017）。老人腸黏膜免疫的功能降低也與老年人腸道菌群改變高度相關（許冬, et al.2009）。
以心血管疾病為例，其腸道菌群幾個重要的特徵表現為：菌群多樣性降低，維持腸道正常代謝、免疫的有益菌丰度減少，常見的條件致病菌如大腸埃希氏菌丰度顯著增高（Naik S, et al. 2015）。
在高血壓動物模型和人群的研究中都發現，高血壓組的腸道菌群多樣性低於正常對照（Yang T, et al. 2015; Li J, et al. 2017）。
產丁酸的細菌數量顯著減少，例如柔嫩梭菌、羅斯氏菌和雙歧桿菌，而普氏菌和克雷伯菌在疾病組中顯著富集。
這從側面提示我們重視這些基礎病患者的腸道微生態平衡將有助於提高患者抵抗病毒的自身免疫力。
腸肺軸日益受到關注
近年來，大量研究發現，雖然腸道菌群分佈在腸道中，但對遠端器官如大腦、肺肝等都有著重要影響，腸腦軸、腸肺軸、腸肝軸等學說相繼被提出。
其中，腸肺軸日益受到 關注。腸道微生態的穩定，即腸道菌群的健康和完整性對於維持肺部的健康有重要作用。腸道菌群能通過腸-肺軸參與調控肺部多種疾病，如肺炎、哮喘、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等。
以 2019 年弗朗西斯·克里克研究所開展的工作一項研究為例，他們分別對抗生素處理的小鼠和非抗生素處理的小鼠感染流感病毒。
結果發現使用抗生素後，隨著腸道微生態的破壞，小鼠的流感症狀相對於未處理組明顯加重，而當小鼠重新建立腸道微生態穩態後，小鼠的抗病毒能力得以恢復（Bradley KC, et al. 2019）。
進一步他們發現，腸道微生物可以刺激肺間質細胞啟動正常的I型干擾素，在流感病毒感染初期抑制肺上皮細胞病毒複製。這項研究進一步提示，維持健康的腸道菌群，將有助於免疫系統在病毒感染初期發揮正常的功能。
2018 年 Trompette 等人報道，膳食纖維能通過短鏈脂肪酸抑制免疫反應，從而可以預防保護性免疫反應。他們將感染甲流感病毒的小鼠分為兩組，一組餵食添加了膳食纖維菊粉的食物，一組餵食普通食物。他們發現攝入膳食纖維菊粉能增加小鼠腸道短鏈脂肪酸水平，改變腸道菌群，平衡先天性免疫和適應性免疫，並降低了過度免疫引起的小鼠肺功能衰竭，最終提高了甲流病毒感染的小鼠的存活率。
腸肺軸：可能的工作機制
那麼機體的腸肺軸是如何工作的呢？
來自澳大利亞蒙納士大學病原免疫系 Benjamin J. Marsland 教授的團隊在 2019 年曾對已有的腸肺軸交流的文獻進行了工作總結。
圖 2 腸-肺軸交流（Tomasz P, et al. 2019）
如圖 2 中所示，腸-肺交流至少包括 5 條途徑：
腸道微生物發酵膳食纖維以及澱粉產生的丁酸、乙酸和丙酸等短鏈脂肪酸，能通過血液循環進入到肺部組織；
未被代謝的短鏈脂肪酸能進入外周和骨髓進一步影響其免疫細胞的發育；
骨髓來源的細胞在遠端身體部位如肺組織引發免疫反應；
腸道的免疫細胞如 IC2s，ILC3 和 TH17L 還可以過血液循環直接從腸道遷移到呼吸道影響呼吸系統的免疫活動；
微生物代謝產物去氨基酪氨酸（DAT）通過增強I型干擾素（IFN）反應來保護宿主免受流感病毒感染。
除了短鏈脂肪酸外，已知有免疫調節作用腸道微生物代謝產物還包括吲哚衍生物的產物，膳食色氨酸代謝產物，菸鹼，多胺，尿黃素和丙酮酸（Tomasz P, et al. 2019）。
腸道固有淋巴細胞還參與組織修復、呼吸道過敏和哮喘等多種炎症反應。使用細胞因子 IL-25 處理小鼠可誘導腸道固有淋巴細胞增殖，並通過淋巴液進入肺部，以 1-磷酸-鞘氨醇依賴的方式保護肺組織防禦損傷（Huang Y, et al. 2018）。
改善腸道菌群或有利於緩解肺部疾病
大量的研究報道表明，維持正常的腸肺軸交流將有利於緩解肺部疾病。
有研究發現，對小鼠施加高膳食纖維飲食，可增加體內腸道微生物代謝的短鏈脂肪酸水平，從而降低呼吸道合胞病毒感染導致的肺部損傷。
而接受抗生素處理的小鼠，其體重降低加劇，肺部病毒載量 、巨噬細胞以及淋巴細胞數量增加。另外，還發現通過在飲水中補充乙酸可緩解上述症狀(Antunes KH, et al. 2019)。
此外，動物實驗的研究表明口服益生菌及其製劑或可抑制肺部疾病的發生發展。
Paul 等報道，給小鼠灌胃羅伊氏乳桿菌可抑制小鼠過敏性哮喘反應，降低肺泡灌洗液中 TNF、IL5 、IL13 水平（Paul F, et al.2007）；長雙歧桿菌通過激活 TLR 信號通路，誘導產生 ROS，以抵禦肺炎克雷伯菌感染導致的肺損傷，降低小鼠死亡率（Vieira AT, et al. 2016）。
促進腸道微生態平衡的潛在方法
那麼如何維持腸道微生態平衡，增強機體自身抵抗病毒的能力呢？
除了調整飲食結構，保持健康的飲食習慣，適當的增加富含膳食纖維的食物如雜糧、粗糧、菌棗類食物、紅薯、山芋、玉米粉、蕎麥、燕麥粉等的攝入，可以促進有益菌的生長，抑制條件致病菌的繁殖，鞏固微生態平衡。
上海交通大學趙立平教授的團隊 2018 年在 Science發表的糖尿病的膳食干預的臨床研究。其研究表明，通過使用阿卡波糖或者阿卡波糖配合含有高可發酵膳食纖維的食物，能有效的增加產乙酸和丁酸等短鏈脂肪酸益生菌，抑制有害菌的生長，調整腸道微生態平衡，並最終顯著改善糖尿病人的代謝健康狀況（Zhao L, et al. 2018）。
而 2018 年首都醫科大學團隊的一項益生菌的臨床試驗表明，成年人服用含乳酸菌、乾酪乳桿菌、發酵乳桿菌的益生菌組合，與未食用益生菌的安慰劑組相比：益生菌服用的實驗組感冒症狀明顯較少，其血液中干擾素的水平和腸道中分泌性免疫求蛋白 A 顯著提高（Zhang H, et al.2018）。
近年來，關於中藥與微生態的研究已成為研究的熱點，中醫藥在調節腸道微生態方面發揮越來越重要的作用。
當前有報道發現某些中藥可能有利於新型冠狀病毒感染的病人恢復健康，我們推測很可能部分原因是中藥的某些活性成分鞏固了微生態平衡，提高了機體自生的免疫力。
2016 年李蘭娟院士團隊發現，對 H7N9 感染的病人輔助實施微生態製劑的治療，能有效的防止 H7N9 病毒導致的微生態失衡的繼發的細菌感染（Hu et al., 2016）。
1 月 28 日，國家衛健委醫政醫管局官網發佈《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）解讀》一文，已提及微生態治療相關內容。
綜上所述，介於新型冠狀病毒受體 ACE2 在調節腸道氨基酸營養吸收的功能，以及腸道菌群通過腸-肺軸在調節機體免疫的重要性，我們建議，臨床上密切關注新冠感染肺炎病人腸道微生態失衡情況，嚴格循證，遵守倫理，重視未感染人群的腸道微生態健康，將有助於新冠感染肺炎病人的康復並降低健康人的感染率。
作者信息
南京醫科大學基礎醫學院病原生物系，公共衛生學院微生物與感染學系劉星吟教授及其團隊成員米凱，許玉宇，柳枝，張乾坤，裴洋，許蕊，王建偉，張青青，莊瑤瑤，欒曉婷，郭夢晨，陳俊餘等人。
參考文獻
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