血液系統腫瘤第19期~
本期提要
非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病：CAR-NK細胞療法可誘導緩解；
新診斷慢性髓系白血病慢性期：尼洛替尼400 mg bid可獲得持久療效；
達沙替尼長期隨訪數據：一線治療慢性髓系白血病慢性期安全有效。
一
非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病：CAR-NK細胞療法可誘導緩解
抗CD19嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，對B細胞腫瘤有良好的臨床療效。然而，CAR-T細胞療法會誘導明顯的毒性反應，並且製備過程複雜。那麼，經過修飾可表達抗CD19 CAR的自然殺傷（NK）細胞是否可克服這些侷限性呢？
日前，發表於《新英格蘭醫學雜誌》上的一項1期/ 2期研究顯示，對於患有復發或難治性CD19陽性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（CLL）的患者，CAR-NK細胞療法可誘導較高的緩解率。
美國MD安德森癌症中心Katy Rezvani指出，對於參加該研究的大多數患者，都沒有明確的替代標準治療方案。對於這些患者，可以考慮異基因造血幹細胞移植，但由於供體缺乏或移植相關毒性問題，僅有少數人符合移植條件。
先前的研究顯示，靶向CD19的CAR-T細胞療法在急性B細胞淋巴細胞白血病患者中的緩解率為68％～93％，在CLL患者中為57％～71％，在非霍奇金淋巴瘤患者中為64％～86％。
Rezvani等的研究納入11例復發或難治性非霍奇金淋巴瘤或CLL患者[中位年齡60歲，男性7例；既往治療中位線數為4（範圍3-11）]，給予臍帶血來源的HLA不匹配抗CD19 CAR-NK細胞。該NK細胞有轉導的逆轉錄病毒載體，其表達編碼抗CD19 CAR、白介素15和誘導型caspase 9基因作為安全開關。
研究期間，研究者離體擴增細胞，並在淋巴結清除性化療（lymphodepleting chemotherapy）後以一種劑量（1×105、1×106或1×107CAR-NK細胞/kg）給患者進行單次輸注。中位隨訪時間為13.8個月（範圍2.8-20）。
結果顯示，在11例接受治療的患者中，有8例（73％）獲得客觀緩解，其中7例（4例淋巴瘤，3例CLL）獲得完全緩解。
在所有劑量水平，輸注後30天內均出現緩解。在低劑量水平，注入的CAR-NK細胞擴增並持續存在至少1年（圖1）。
圖1 CAR-NK細胞療法的臨床緩解情況
此外，在接受CAR-NK細胞治療的患者中，未見與治療相關的細胞因子釋放綜合徵、神經毒性或移植物抗宿主病，也未觀察到炎性細胞因子（包括白介素-6）水平增加。最大耐受劑量未達到。
Rezvani表示，他們沒完全弄清為什麼沒發生嚴重的不良事件，但相信這可能與T細胞和NK細胞遇到靶標時產生的炎症蛋白存在差異有關。
★ 小結
初步研究結果顯示，在復發或難治CD19陽性癌症患者中，大多數患者都對CAR-NK細胞治療有反應，並且沒有出現重大毒性反應。
二
新診斷慢性髓系白血病慢性期：尼洛替尼400 mg bid可獲得持久療效
尼洛替尼（ nilotinib）是一種有效的第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，已獲批用於慢性髓系白血病慢性期（CP-CML）患者的一線和挽救治療。
美國Georgia 癌症中心Jorge E. Cortes等的一項2期試驗的長期結果顯示，尼洛替尼400 mg bid對CP-CML患者有長期療效，並且大多數患者可獲得持續MR4.5（BCR-ABL1轉錄本水平下降≥4.5-log）。研究結果近日發表於《Cancer》。
在該項單中心、2期、前瞻性研究納入122例新診斷CP-CML患者，給予尼洛替尼400 mg bid，評估該方案的長期療效和安全性。中位隨訪時間為78.3個月（IQR，58.4～96.5個月）
結果顯示，患者的完全細胞遺傳學緩解（CCyR）率和
主要分子學緩解（MMR）率均為91％（圖2）。76％患者獲得MR4.5，60％患者獲得持續MR4.5（超過2年）。
圖2 患者的總體緩解情況
CMR，完全分子學緩解；CCyR，完全細胞遺傳學緩解；CHR，完全血液學緩解；MMR，主要分子學緩解；MR4，BCR-ABL1轉錄本水平下降≥4-log；PCyR，部分細胞遺傳學緩解。
估計的5年無事件生存（EFS）率和總生存（OS）率分別為89％和93％，而10年EFS率和OS率分別為85％和88％（圖3）。
圖3 估計的5年總生存（OS）、無事件生存（EFS）、無失敗生存（FFS）和無轉化生存（TFS）情況
在安全性方面，19％的患者由於毒性而終止治療，主要原因是心血管事件（10％）和生化異常（6％）。最常見的非血液學不良事件為皮疹（55％）、膽紅素升高（57％）和氨基轉移酶升高（48％）。最常見的血液學不良事件是貧血和中性粒細胞減少，較輕微且短暫。此外，4例（3％）患者在治療期間進入加速或爆發期，而7例（6％）患者在研究期間死亡。
★ 小結
作為新診斷CP-CML患者的一線療法，尼洛替尼400 mg bid展現了強力、快速的抗白血病活性。該療法最明顯的直接益處就是患者獲得早期MR。此外，通過持續治療，大多數患者可獲得深度且持久的MR。這為患者將來嘗試實現無治療緩解提供了可能。
三
達沙替尼長期隨訪數據：一線治療慢性髓系白血病慢性期安全有效
達沙替尼（Dasatinib）是第二代酪氨酸激酶抑制劑，用於一線治療時，相比伊馬替尼（Imatinib）可以誘導更多和更快的細胞遺傳學緩解（CyR）和MR。近日，來自MD Anderson癌症中心的研究人員報告了達沙替尼一線治療CML-CP患者的長期隨訪研究結果，並發現其具有良好的安全性，快速的CyR和 MR，且MR持久、深度，同時長期生存結果較好。研究發表在《Cancer》。
這是在新診斷CML-CP患者中進行的一項2期研究，從2005年11月至2014年8月共納入150例患者（1例後來發現是慢性髓系白血病急性期未納入分析），患者最初隨機接受達沙替尼100mg qd或50mg bid，但2009年6月開始，所有患者接受達沙替尼100mg qd。
研究平均隨訪6.5年，149例接受治療的患者中有94例（63%）仍在研究中接受達沙替尼治療。患者的中位年齡為48歲（四分位範圍：37-55歲），9%的患者Sokal評分為高危。
研究結果顯示，患者的11年累積CCyR率為92.6%，MMR率為88.2%，MR4.5率為79.5%。至MMR和MR4.5的中位時間分別為6個月和23個月。82例患者（55%）獲得持續的MR4.5（≥2年）。
圖4 完全細胞遺傳學緩解（A）和主要分子學緩解（B）累積發生率
表1 不同時間的細胞遺傳學緩解和分子學緩解情況
10年OS率、TFS率、EFS率和FFS率分別為89%、95%、86%和65%。單變量分析顯示，獲得完全MR與OS率提高相關。
圖5 5年和10年生存結果，A、B、C、D分別為總生存、無轉型生存、無事件生存和無失敗生存
研究中患者停止治療最常見的原因是毒性和選擇性停止。最常見的治療中出現的3級和4級不良事件是疲勞、血小板減少和感染。
★ 小結
對於早期的CML-CP患者，達沙替尼具有良好的長期安全性特徵，患者因毒性或疾病進展停藥的比率較低。而且達沙替尼帶來的快速CyR和深度MR是持久的。
參考文獻
[1]https://www.healio.com/hematology-oncology/lymphoma/news/online/%7B8270eead-8d68-4e94-a025-4a65b87c1982%7D/car-natural-killer-cell-therapy-induces-response-in-non-hodgkin-lymphoma-cll
[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors[J]. N Engl J Med 2020; 382:545-553.
[3]Masarova L, Cortes JE, Patel KP, et al. Long‐term results of a phase 2 trial of nilotinib 400 mg twice daily in newly diagnosed patients with chronic‐phase chronic myeloid leukemia[J]. Cancer. First published:
30 January 2020.[4]Long‐term results of frontline dasatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020 Jan 30. doi: 10.1002/cncr.32627.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
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