結直腸癌一直缺乏標準的三線治療方案，近期發表於The Lancet Oncology雜誌的一項研究有可能為患者提供標準治療選擇。筆者對這篇文章進行摘要編譯，一起先睹為快。
研究背景
結直腸癌是較為常見的惡性腫瘤，2018年新發病例約為180萬。晚期結直腸癌的常規治療包括含奧沙利鉑的方案及含伊立替康的方案，RAS野生型患者還可以聯合針對EGFR的單克隆抗體(如西妥昔單抗)，而攜帶RAS突變的患者還可以聯合抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗作為一線或二線治療。患者接受一線及二線治療的ORR分別為50%和10-20%，而三線及以後的治療效果很差，很少有患者可以觀察到腫瘤有退縮，但這部分患者的一般狀況良好，因此，迫切需要一種新的治療選擇。前期RECOURSE研究發現，TAS-102可延長難治性結直腸癌患者的OS，且無論患者年齡，RAS突變狀態等因素，均觀察到這一獲益。此外，TAS-102還顯示了可管理的安全性，並不會對患者的生活質量造成影響，但由於OS提高幅度有限，因此聯合治療的探索十分必要。本研究旨在探索TAS-102聯合或不聯合貝伐單抗在難治性轉移性結直腸癌患者中的療效及安全性。
研究方法
這是一項研究者發起的、開放標籤的隨機2期臨床研究。納入18週歲以上且經過病理學確診的結直腸腺癌。患者PS評分0-1分，既往對氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗(僅限於RAS野生型患者)耐藥或不可耐受。既往接受過貝伐單抗、雷莫蘆單抗及阿柏西普或瑞戈非尼治療的患者允許入組，但不允許有腦轉移的患者入組。符合入組標準的患者按照1:1的比例隨機分為TAS-102單藥組(35mg/m2，第1-5及8-12天用藥，每28天一個週期)或聯合貝伐單抗組(5mg/m2，第1和第15天用藥，每28天一個週期)，研究按照RAS基因的突變狀態進行分層。開始治療後的第4及第8周開始進行療效評估，隨後每8周進行一次療效評估直至疾病進展。若患者對貝伐單抗不能耐受，則允許患者僅接受TAS-102治療。本研究的主要終點為研究者評估的PFS，次要研究終點為OS及研究者評估的ORR、安全性。
研究結果
自2017年8月至2018年10月，共計128例患者接受篩選，93例患者完成隨機化(單藥組和聯合組分別有47例和46例)(圖1)。數據截止時(2019年2月15日)，中位隨訪時間為10.0個月，仍有40%的患者存活，無患者失訪，兩組之間的臨床病理特點均衡可比。
圖1 患者篩選流程
單藥組和聯合組分別有96%和76%的患者停止研究藥物治療，中位治療週期數分別為2週期和4週期，分別有26%和37%的患者修正了治療劑量。數據分析時，整個研究隊列有86%的患者出現疾病進展或死亡，單藥組和聯合組分別為96%和76%，兩組中位PFS分別為2.6個月(95% CI, 1.6–3.5)和4.6個月(95% CI, 3.5–6.5個月)，差異有統計學意義(HR=0.45, 95% CI, 0.29–0.72; P=0.0010)(圖2)。
圖2 患者中位PFS
在不同的亞組分析中均證實聯合治療組療效更優(圖3)。
圖3 PFS的亞組分析
數據分析時，60%的患者出現死亡事件，單藥組和聯合組分別有70%和50%的患者死亡。兩組的中位OS分別為6.7個月(95% CI, 4.9–7.6個月)和9.4個月(95% CI, 7.6–10.7個月)，差異有統計學意義(HR=0.55, 95% CI, 0.32–0.94; P=0.028)(圖4)。
圖4 患者的中位OS
在不同的亞組分析中均證實聯合治療組OS更優(圖5)。
圖5 OS的亞組分析
兩組的ORR分別為0%和2.2%，DCR分別為51%和67%(P=0.14).
從安全性來講，單藥組和聯合治療組嚴重不良反應發生率分別為45%和41%，最常見3°及以上不良反應是中性粒細胞減少(38% vs. 67%)，未出現治療相關的死亡事件(圖6)。
圖6 患者的安全性數據
研究結論
對於化療難治的轉移性結直腸癌患者，TAS-102聯合貝伐單抗提高了患者的PFS且安全性可以耐受。TAS-102聯合貝伐珠單抗有可能是這部分患者新的治療選擇。
參考文獻：
Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(19)30827-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30827-7
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