結直腸癌 (colorectal cancer，CRC) 是一種常見的發生於結直腸部位的消化道惡性腫瘤，好發於直腸與乙狀結腸交界處。全球範圍內每年約有120萬名新確診的結直腸癌患者，死亡人數超過60萬。近年來隨著發病率持續上升，結直腸癌超越肝癌成為中國發病率第四高的癌症，而在死亡率上更是躍居第二位，僅次於肺癌。然而，關於結直腸癌發生和發展的致病機制至今仍不十分清楚,尤其是人們對長非編碼RNA (lncRNA) 在其中的作用瞭解甚少。
近日，澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授團隊、山西省腫瘤醫院郭素堂教授團隊在Nature Communications雜誌上聯合發表了題為LncRNA REG1CP promotes tumorigenesis through an enhancer complex to recruit FANCJ helicase for REG3A transcription的論文，揭示了長非編碼RNA REG1CP通過與REG3A基因組DNA相互作用形成RNA-DNA調節複合物，從而促進結直腸癌的形成。REG1CP是結腸癌發生的致癌因子，可作為潛在的早期診斷和治療靶點。
研究人員發現：(1) lncRNA microarry確定REG1CP在結直腸癌中顯著高表達；(2)敲低REG1CP表達抑制了結直腸癌細胞的生長和克隆形成能力，以及荷瘤小鼠的腫瘤生長；(3) 一方面，REG1CP 與REG3A DNA形成遠端的RNA-DNA triplex，另一方面，REG1CP結合DNA解旋酶FANCJ將REG3A基因轉錄活性區域解旋，從而以增強子 (enhancer) 的形式調控REG3A的轉錄，促進結直腸癌的發生；(4) REG1CP和REG3A的表達同時受到糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor, GR) 的轉錄調控；(5)在人結直腸癌組織中，REG1CP表達與REG3A表達正相關，而REC1CP高表達預示患者預後差，生存期較短。
該研究證明REG1CP與其結合蛋白FANCJ及其靶基因REG3A誘導結直腸癌細胞的增殖以及腫瘤形成。由於腫瘤組織中REG1CP的高水平表達與結直腸患者的預後不良和生存期短相關，因此REG1CP的高表達是結直腸癌發生的重要因素，併為治療結直腸癌提供了靶點。
靶向RNA的小核酸藥物憑藉靶向精準、開發週期短、藥物成本相對較低等優勢，一度被科學界和產業界寄予厚望。近年來，隨著兩項靶向RNA藥物獲得FDA的批准 (Onpattro, 2018; Givlaari, 2019) ，預示著靶向治療迎來一個“RNA療法”的時代。據悉，
目前關於靶向lncRNA REG1CP的納米顆粒RNAi藥物正在設計和初期篩選過程中。
本文共同第一作者，分別為澳大利亞紐卡斯爾大學的博士研究生Hamed Yari和金雷博士。兩位共同通訊作者為澳大利亞紐卡斯爾大學的
張旭東教授和山西省腫瘤醫院郭素堂教授。文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-13313-z.pdf
閱讀更多 BioArt 的文章
