撰文 | 小柚
染色質是真核生物遺傳信息的載體，通常呈現高度緻密的狀態。當特定位點的基因需要轉錄時，染色質由緻密轉為開放狀態，這一過程需要染色質重塑複合物的參與。染色質重塑複合物利用ATP的能量移動核小體在基因組的位置和組成成分，從而調控染色質結構和基因表達。根據結構和功能特點，染色質重塑複合物分為四大類：SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80【1】。關於這些分子機器的運作機理，近年來有諸多突破性進展（其中清華大學的陳柱成教授課題組在該領域做出了重要貢獻，詳見：清華陳柱成組Nature揭示染色質重塑的分子機制；Nature丨陳柱成/李雪明/李明組揭示SNF2介導的染色質重塑中DNA滑移的機理；Science | 陳柱成/高寧等揭示RSC複合物對染色質的重塑機制）。
人源SWI/SNF複合物由超過20個基因編碼。在不同組織和發育的不同時期，SWI/SNF複合物的組裝紛繁複雜，難以辨認。直到2018年11月，哈佛大學的Cigall Kadoch系統地分析了SWI/SNF複合物的組成，並在293T中鑑定出三種SWI/SNF複合物，分別是
BAF（BRG1/BRM-associated factor）、PBAF（polybromo-associated BAF）和 ncBAF（non-canonical BAF，一種新發現的複合物）（詳見：專家解讀Science+Cell丨近期系列染色質重塑複合物相關重大成果）
值得注意的是，在疾病，特別是腫瘤和神經發育疾病中，SWI/SNF亞基基因呈現高頻突變現象。在一項包含24種腫瘤669例癌症患者的研究中，SWI /SNF亞基基因的平均突變率為19%，僅低於TP53的26%的突變率，在所有基因中居第二位【2】。因此，深入研究SWI /SNF突變體的致病機制具有重要意義。
2019年7月，高方健博士報道了SWI /SNF複合體亞基SMARCA2雜合突變的致病機制（詳見：Molecular Cell | 高方健博士等揭示SMARCA2雜合突變的致病機制），該研究發現突變後的SMARCA2異常地結合到染色質上，揭示了SMARCA2突變與先天智力障礙的潛在關係，但遺憾的是未從結構學分析基因突變與功能間的關係。
2019年11月22日，來自美國哈佛大學的Cigall Kadoch教授在Cell發表研究Intellectual-Disability-Associated SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site that Potentiates mSWI/SNF Chromatin Remodeling，首次發現SWI /SNF複合體亞基SMARCB1的C端螺旋結構與核小體酸性patch結合及該區域突變在智力障礙疾病中的功能。
Coffin-Siris綜合徵（Coffin-Siris syndrome, CSS）是一種罕見的智力障礙疾病，超過60%的患者攜帶SWI /SNF染色質重塑複合體亞基編碼基因的突變【3,4】。其中，SMARCB1第364位賴氨酸缺失（K364del）與CSS相關性最高，重要的是，該位點附近同時存在多種氨基酸突變，包括R377H, K363N, R366C和R374Q，並且它們均位於SMARCB1的C端螺旋結構內。結構及生物化學分析顯示，SMARCB1的C端螺旋結構直接與核小體酸性patch結合，當發生氨基酸突變時，SMARCB1不能與核小體結合（下圖）。
進一步分析顯示，當SMARCB1缺失時，BAF複合體無法與染色質結合，基因不表達（SMARCB1的純合突變是致死的）。當野生型SMARCB1與染色質結合時，BAF複合體結合並打開染色質，促進基因的表達。當SMARCB1的C端突變時（K364del），BAF複合體依然可以結合染色質，但活性減弱——不能完全打開染色質，因此基因表達減弱（下圖）。在iPSC誘導的神經細胞分化模型中，SMARCB1雜合突變K364del導致神經分化相關基因表達異常，提示K364del由於影響了SMARCB1與核小體的互作，參與了CSS的發生。
總的來說，該研究將遺傳學、生物化學和結構生物的方法結合在一起，解析了SWI /SNF染色質重塑複合體亞基SMARCB1的C端螺旋結構與核小體酸性patch直接結合的功能，並提出了該區域單氨基酸突變參與智力障礙疾病發病的可能的機制，促進了我們對健康和疾病狀態下SWI /SNF複合物功能的理解。
值得注意的是，該研究提出了SWI /SNF複合物結合染色質與其重塑活性的物理分離，這與近期一項發現抑制SWI /SNF複合物ATP酶活性，使其無法打開染色質，會導致SWI /SNF複合物從染色質上脫離的研究矛盾【5】。同時，由於SWI /SNF複合物在癌症中發揮重要作用，研究SWI /SNF複合物的小分子抑制劑引起了廣泛的興趣。而目前的研究集中在抑制SWI /SNF複合物的ATP酶活性上（抑制其重塑染色質的活性），該研究為SWI /SNF複合物抑制劑的開發提供了新的研究方向。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.044
參考文獻
1. Clapier, C. R. & Cairns, B. R. The biology of chromatin remodeling complexes.Annu. Rev. Biochem.78, 273-304 (2009).
2. Shain, A. H., & Pollack, J. R. (2013). The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers. PloS one, 8(1), e55119.
3. Tsurusaki, Y., Okamoto, N., Ohashi, H., Kosho, T., Imai, Y., Hibi-Ko, Y., Kaname, T., Naritomi, K., Kawame, H., Wakui, K., et al. (2012). Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome. Nat. Genet. 44, 376–378.
4. Miyake, N., Tsurusaki, Y., and Matsumoto, N. (2014). Numerous BAF complex genes are mutated in Coffin-Siris syndrome. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 166C, 257–261.
5. Pan, J., McKenzie, Z.M., D’Avino, A.R., Mashtalir, N., Lareau, C.A., St Pierre,R., Wang, L., Shilatifard, A., and Kadoch, C. (2019). The ATPase module ofmammalian SWI/SNF family complexes mediates subcomplex identity andcatalytic activity-independent genomic targeting. Nat. Genet. 51, 618–626
閱讀更多 BioArt 的文章
